药物合成反应_第三章_酰化反应.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 酰氯为酰化剂 非1,2-邻二醇的选择酰化 2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化； 仲醇的酰化 选用常规的吡啶做催化剂兼缚酸剂 位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA) 4 酰胺做酰化剂 应用特点 普通酰胺，由于氮原子的供电子效应，弱化了酰基的酰化能力，所以只有少数活性酰胺才 能作为酰化剂，多数为酰基咪唑和三氮唑衍生物。 加入少量NBS 还可增强活性！ 5 羧酸为酰化剂 总的来说，胺的酰化与氧的酰化十分类似，许多机理、条件和方法都一致。 反应机理：双分子亲电酰化 氮的亲核性强于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羟基高，但是羧酸能与胺形成盐，降低 了氮原子的电子云密度，不利于酰化。 应用特点 活性太弱必须加DCC或CDI等催化剂 1 羧酸酯酰化剂 反应机理：与醇的酰化相同 羧酸酯对胺的N-酰化可以看做是酯的氨解反应，与水解类似，存在平衡。 应用特点 对于反应活性较低的原料，可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子 化以增加其亲核能力，但要严格控制水分； 活性酯同样适用于N-酰化，多用于多肽和抗生素等的合成。 2 酸酐做酰化剂 反应机理：与氧的酰化相同 应用特点 使用环状酸酐时， 高温条件下一般 的双酰化产物。 使用光气（COCl2)或氯甲酸乙酯等可与羧酸生成混合酸酐。 3 酰氯为酰化剂 反应机理：略 应用特点 反应常加入碱，不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机碱有 时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起到催化作用。 酰胺的氮原子活性很差，但在强碱NaH 的作用下，强行夺取氮上的氢，形成氮 负离子，增加了其电子云密度，使其可 再次酰化。 4 酰胺做酰化剂 应用特点 活性酰胺作为酰化剂，在温和条件下实现酰化。 5 芳烃碳的酰化 傅克酰化反应 反应机理：亲电取代 不同反应条件决定具体反应历程 ，以酰氯/三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种： 影响因素 酰化剂的影响 常用的酰化剂按活性顺序排列有酰卤、酸酐、酯和羧酸等； a位为叔碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物； 1 芳烃碳的酰化 酰化剂的β、γ、δ位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时，可发生二次烷基化/酰化闭环。 被酰化物的影响 主要是苯环的定位规则 此外，如果烷氧基邻位酰化，常发生烷氧基脱烷基化，例如上面的反应。 1 芳烃碳的酰化 催化剂的影响 常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H 和PPA等质子酸。 通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子 酸催化。 应用特点 1 芳烃碳的酰化 Hoesch反应与Gattermann反应 Hoesch反应机理： 影响因素 被酰化物：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚酰化在氧上）。 1 芳烃碳的酰化 腈的结构 腈基电子云密度越低反应越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸电子基越多活性越好。 由于腈的活性很强，二氯乙腈可以与无活化的苯环发生Hoesch反应。 应用特点 BCl3可以催化一元酚和苯胺在其邻位酰化，也能催化芳香腈发生Hoesch反应。 1 芳烃碳的酰化 Gattermann反应 Gattermann反应可看做是Hoesch反应的特例，使用氰化氢来酰化芳环，最终得芳醛。 1 芳烃碳的酰化 Vilsmeier-Haack反应 Vilsmeier-Haack反应，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂，对芳烃进行的甲酰化反应。 反应机理 应用特点 苯环上带有一个供电子基即可反应，酰化剂多为DMF等甲酰胺。 1 芳烃碳的酰化 Reimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应。 应用特点 反应收率一般不高，且主要以邻位为主，但如果采用β-环糊精（ β-CD）为催化剂则以对位 产物为主。 此外，光照条件下Reimer-Tiemann反应也能以自由基机理发生。 1 少量 烯烃碳的烃化 反应机理：酰基正离子对双键的加成再消除 由于反应条件与傅克酰化相似，因此该反应可看做脂肪碳原子上的傅克反应。 应用特点