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毒作用影响因素 青大医学院 公共卫生系 王树林 第五章 毒作用影响因素 毒作用的决定性因素和影响因素 毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。 毒性是外源化学物内在的、本质的属性。 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒作用。 因此，剂量是毒作用的决定性因素。 毒作用影响因素(Factors Influencing Toxicity) 毒作用出现的性质和强度除了剂量这个决定性的因素外，还受四个方面因素的影响： 化学物因素 机体因素 环境因素（毒物与机体所处的环境条件） 化学物的联合作用 毒作用影响因素(Factors Influencing Toxicity) 了解影响毒作用因素的意义 加深对外源化学物所致毒作用机制的认识 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意 通过控制毒作用的影响因素，可减轻或消除化学毒物对机体的危害作用 毒作用影响因素(Factors Influencing Toxicity) 毒作用影响因素(Factors Influencing Toxicity) 第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 暴露因素 第四节 环境因素 第五节 化学物的联合作用 化学物因素 化学结构 （一）化学结构与毒作用性质： 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性以及它们的关系 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小 化学结构 （二）化学结构与毒性的关系 通过比较，预测新化学物同系物生物活性 推测化学物的毒作用机理 按照人类要求生产高效低毒的化学物 结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一 个重要分支 近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法(quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法 化学结构 经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性 取代基的影响 取代基的影响 取代基的影响 2．卤代烷烃类卤素数： 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如 氯甲烷的肝毒性大小依次是 　　　CCl 4 ﹥ CHCl 3 ﹥ CH 2 Cl 2 ﹥ CH 3 Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加 异构体和立体构型 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数情况下是： 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚 对称﹥非对称 手征性（chirality)： 化学物同素异构体存在手征性，即对映体(enantiomer)构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S（一）反应停的致畸性比R（+）反应停强烈 同系物的碳原子数和结构的影响 同系物的碳原子数： 烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外） 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱 分子饱和度 毒性：碳原子数相同时 成环化合物毒性大于不成环化合物； 不饱和键增加，毒性增加 乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关 与营养物和内源性物质的相似性 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如营养物和内源性物质类似，即可通过 这些特异的载体系统吸收 例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。 理化性质 外源化学物的理化性质 脂水分配系数（溶解度） 大小（分子量、分散度） 比重 挥发性和稳定性 气态物质的血/气分配系数 电离度和荷电性 不纯物或杂质 脂/水分配系数 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指达到动态平衡时化学物在脂(正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数 脂/水分配系数大，表明易溶于脂，是亲脂性的。 脂/