松弛素对肝纤维化的影响整理.doc

发病机制: 急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化,表现为肝脏细胞外基质合成增多，降解减少。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程，在临床上难以将两者截然分开，但是如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。 ?发病病因：肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。?　　1、病毒性肝炎：据研究发现慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纤维化，因为病毒的持续性存在，反复或持续的炎症浸润，无疑是对肝细胞的一个损伤，可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化，致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。?　　2.酒精肝：酗酒可导致酒精肝病情的发展，因其中间代谢产物乙醛不仅直接损伤肝脏而且对肝脏产生的氧化应激和脂质过氧化损伤，进而可诱发肝脏代谢紊乱，促进炎症免疫反应和肝纤维化的发生，若长此以往下去，可导致酒精性肝硬化的发生。?　　3.脂肪肝：由于各种原因引起的脂肪在肝内过度蓄积，造成肝脏的持续性损伤，导致肝细胞的脂肪变性、脂质代谢的紊乱，使肝脏对炎症反应和各种肝损伤因素的易感性增高，进而促进肝脏纤维化的发生及发展。?　　4.自身免疫性疾病：在临床上像肝细胞受累的自身免疫性肝炎或是胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，这类患者其自身的免疫系统会攻击肝脏，而引起感染，导致肝纤维化或肝硬化的发生。? 总之，引起肝纤维化的病因很多，主要病理变化还是一样的，如何调控细胞外基质的合成和/或促进其降解对于治疗肝纤维化都有很大帮助 肝纤维化治疗 一：抗肝纤维化的药物治疗? 分类： 按照抗肝纤维化的药物按照针对因素可分为 针对原发病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒等。? 针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。 按照针对部位不同可分为 1、细胞保护类：本类药物的作用机制为保护肝细胞，阻止其凋亡。研究证实熊去氧胆酸(UDCA)对?原发性胆汁性肝纤维化有效。二甲基前列腺素E2(DMPGE2)及前列腺素E类似的依尼前列腺素对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护作用，能抑制肝纤维化大鼠的胶原基因表达，减少内胶原沉积，对培养的星状细胞胶原合成亦有抑制作用。有的报道用一恩前列腺素(enprostil)治疗酒精性肝硬化亦有显著改善。?2、星状细胞抑制剂：星状细胞活化抑制剂的研究近年甚为关注，其中首推干扰素。干扰素具有广谱抗病毒、抗肿瘤及调节免疫作用、能诱导多种抗病毒蛋白产生，抑制病毒在细胞内复制，增强NK细胞活性。目前认为α和γ-干扰素具有明显的抗纤维化作用。其抗纤维化的机制主要为阻止星状细胞的增生和活化，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原成分的mRNA转录，从而减少ECM成分的表达。临床上应用，干扰素的抗肝纤维化疗效，多见于呈应答反应者，提示干扰素可能具有特异的抗肝纤维化作用。?3、中和细胞团子活性类：这方面研究尚在动物实验阶段、易状细胞活化后可分泌血小板源生长因子和转化生长因子β，二者反过来又可促进星状细胞的增生，形成一个细胞因子自分泌放大环。PDGF和DGF-β是星状细胞活化及产生ECM的主要细胞因子。因此设想，中和两种细胞因子的活性，是一种有发展潜力的抗纤维化疗法。目前已有DGF-β抗体在实验性肾纤维化应用获得疗效的报道，但在抗纤维化上尚未见有类似结果，尚待进一步研究。目前这方面研究尚局限于细胞培养和动物实验阶段，有待继续研究。?4、抑制细胞外基质合成及分泌类：(1)脯氨酸羟化酶抑制剂：脯氨酸羟化酶竞争性抑制物可抑制脯氨酸的羟化反应，减少前胶原三股螺旋a肽链的稳定性。(2)山黧豆素：本药含有是肝脏赖氨酸羟化酶的强烈抑制物，因此可以阻止胶原纤维的架桥联接。目前此药尚未应用于临床。(3)秋水仙碱：唯一较早用于抗肝纤维化的药物，认为它是一种抗微管药物，能抑制前胶原在微管中聚合和分泌。它还有抑制脯氨酸掺入，促进细胞内前胶原降解，抑制细胞分裂等作用。对治疗组中30例进行肝组织学活检，其中9例好转。但以后的研究未能证实和重复这一结果，使此药应用大为受限。?5、促进细胞外基质降解类：主要指具有胶原酶活性或促进胶原酶活性类药物。这是基于促进胶原降解便有可能逆转已形成的肝纤维化可能的原理，而开发促进胶原酶活性的药物。目前方面开