药化lesson 3-化合物ADME与新药开发.pptVIP

* 1．吸收变异 　生物利用度高，变异程度低，反之则高。 　与剂型、胃肠道生理状态及首过代谢有关 ； 与胃排空时间，肠蠕动性有关；影响速率、吸收程度 药代动力学变异 吸收、分布、代谢、排泄过程的变异 与饮食有关；成分：高蛋白、低碳水化合物饮食增加茶碱和 氨基比林代谢。 数量：阿莫西林,250ml水送服生物利用度增加。 与药物理化性质有关:　高脂肪饮食增加亲脂性药物吸收。 　　 * 健康志愿者标准饮食所得吸收数据； 　　 * 疾病则使吸收过程更复杂。 　　 心得安 游离血浓度肝病22ng/ml,健康人体7.5ng/ml， 生物利用度肝病54%，健康人体35% * 　 药物：蛋白亲和力 　 个体：蛋白的质和量 　　量：疾病、感染性疾病、心机梗塞、恶性肿瘤、肾病α1酸性蛋白含量增加。低蛋白血症：肝硬化、肾衰竭、恶性病变、脓毒症由正常个体的35mg/ml降为10mg/ml。 　　质:结构改变:大剂量乙酰水杨酸使血清蛋白发生乙酰化，从而使结合部位结构改变。 　　氰酸盐，修饰（carbamylate）白蛋白分子精氨酸残基,降低尿毒症患者酸性药物蛋白结合。 2. 蛋白结合变异 * 　代谢、肝、肾排泄；头孢他定主要经肾排泄，与肾病患者肌酐清除率线性相关； 靛青绿经胆汁排泄，与肝硬化患者肝功能相关。 重吸收；亲脂性药物重吸收广泛，尿流、尿液pH影响重吸收。 尿pH值：5-8.5对弱酸、弱碱性药物影响大。 水杨酸pH从5升至8，水杨酸肾排泄增加8倍。 3．排泄变异 * 酶活性、含量由基因或基因产物调节； 进化和环境因素导致人群发生基因变异; 药代酶基因变异引起酶活性改变、消失，药物代谢速率改变，药理效应增强或减弱。 4．代谢酶变异 遗传多态性可引起许多麻烦，但并不能左右一个新药取舍，综合评价其临床效应相关性，决定go/no go * 新药开发十分复杂，涉及多部门、多学科，药代动力学和药物代谢研究极为重要。 用于人体之前，必须对药物的药代动力学和代谢性质进行广泛的动物和体外研究，但新药用于人类仍应十分谨慎、小心。 药物代谢酶系存在种属差异和生理特点的相似性，对这种相似和差异机制的认真鉴别和评价分析，可保证根据动物数据预测人的代谢模式和行为的可靠性。 结 论 手性药物 立体异构物存在药动学和药效学量和质的差异。 Levo-dopa 、左氧氟沙星等单体用于临床，仍有500种以消旋体方式用于临床。 　发生有利的手性转化　外消旋体布洛芬于体内发生手性转化，由无活性的R型转化为有活性的S-型。 　增加治疗作用 吲哒克酮为（+）和（-）型异构体混合物（9：1），二者均有促尿酸排泄作用，但（-）型有更强利尿作用。 * 化合物ADME与药物开发 * What happens after you take a pill . . . Absorption Distribution Metabolism Excretion * What is ADME? ? ADME ? Absorption (How much? How fast?) ? Distribution (How extensive? How fast? Where is the drug distributed?) ? Metabolism (How fast? What mechanism/route ?What metabolites? Are they active? Are they toxic?) ? Excretion (How fast? Which route?) ? Measure and understand ADME and you can predict pharmacokinetics ? These measurements are key applications for Drug development and discovery * Drug Discovery Development * 不良ADME 问题至少和缺乏药效同样严重 在临床研究中被淘汰的候选化合物大约 30%是由于在人体内无活性， 40%是由于药代动力学特性差 如药物代谢速度过快导致药物作用时间过短或吸收不良 11%产生了毒性产物。 失败的原因 ADME 性质的研究仅仅在药物开发阶段进行。 人和动物，人和人之间存在着明显的ADME 的差异。 没有适宜的体外研究模型。 Why ADME SFDA指出： “非临床药代动力学研究在新药研发和评价过程中起着重要的桥梁作用，为药效