地尔硫卓手性中间体合成-药物化学专业论文.docxVIP

硕士学位论文 硕士学位论文 地尔硫卓手性中间体的合成 地尔硫卓手性中间体的合成 PAGE PAGE 13 PAGE PAGE 10 第一章 绪论 1.1 钙拮抗剂简介 钙拮抗剂 (CCBs)是一类化学结构复杂、作用广泛 的药物, 随 着心血管病发 病率的提高，已成为心血管病治疗的 重要药物。钙拮抗剂能选择性地阻滞 Ca2+ 经细胞膜上的慢通道进入细胞内，阻止胞浆内 Ca2+浓度升高，从而使心肌兴奋 性降低 ，起到负性肌力 、负性传导 、负性频率及负性自律性作用 ，并有明显的扩 张冠状血管等作用 。按世界卫生组织 (WHO)的划分 ，此类药物又可分为选择性钙 通道阻滞剂和非选择性钙通道阻滞剂 [1]。 1.2.地尔硫卓简介 地尔硫卓 (diltiazem) 1 化学名为顺 -(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基 ]-2-(4-甲氧基 苯 基 )-3-乙 酰 氧 基 -2,3-二 氢 -1,5-苯 并 硫 氮 杂 卓 -4-(5H)-酮盐酸盐，属于选择性 钙通道阻滞剂，其化学结构式如下： OMe 1 2 S 3 OAc N 4 O Me2N 1 地尔硫卓是苯并硫氮卓类钙拮抗剂 ，最初由日本田边公司研发 [2]，并于七十 年代初在日本首先上市，后相继以地尔硫 卓、硫氮卓酮、惜尔心等名称在美国、 日本、法国、西班牙等国上市 ，《马氏大药典》以及《美国药典》、《日本药局 方 》等均有收载 。能扩张冠状动脉 ，防止和缓解冠状动脉痉挛 ，增加冠状动脉血 流 ，改善心内膜下心肌灌注 ，通过直接抑制钙内流 ，减弱房室结传导和延长房室 结有效不应期 ，能降低血压和心率 ，控制室上性心律失常 ，减少心肌耗氧量 ，减 少氧自由基生成及降低血小板聚集功能。 1.2.1. 地尔硫卓的临床应用 地尔硫卓作用于钙通道上硫苯卓类受体,在动作电位时与细胞膜上慢钙通道 结合,阻滞钙的内流,降低细胞内钙的浓度,从而抑制钙所调节的细胞反应过程, 是其兼具血流动力学及电生理效应的基础 ，在临床上多用于治疗冠心病 、心绞痛、 高血压等。 治疗高血压 地尔硫卓是一种传统的降压药物，可作 为第一线抗高血压药应用于临床， 它作用于血管平滑肌 L 型钙通道上 α1 亚单位的内侧，减少血管平滑肌组织激动 的跨膜钙内流 ，减少肾素分泌 ，扩张外周 血管的同时抑制血管的痉挛 ，这是其安 全且有效降压的机制 。口服地尔硫卓抗高血压的疗效确切,作用缓和,不良反应少, 病人亦耐受。地尔硫卓也可用于治疗轻中 度原发性高血压病及高血压性心脏病， 因缓释剂作用时间长疗效较好，近年来， 其注射剂已应用于高血压急症的治疗， 并取得了良好的效果。 除此常规治疗外 ，地尔硫卓在急症高血压的快速治疗 及术中高血压的治疗方 面也有着非常重要的应用 [3]。 治疗冠心病 冠心病病人心肌灌注不足 ，冠状动脉血流 量减少引起心肌细胞缺血缺氧 ，致 心功能障碍 。近年来 ，基于地尔硫卓能扩张冠状动脉,且 无“窃血 ”现象,降低心 脏前后负荷,减慢心率,阻滞缺血细胞内钙的聚集,保护缺血心肌 [4]，因而被广泛 应用于不同类型心绞痛(尤其变异性心绞痛) 的治疗，地尔硫卓治疗冠心病的作 用机制有以下四点 [5]: 第一，减弱传导的变时作用，减慢收缩和率 -压积，因此能降低心肌的耗氧 量 ；第二 ，减少心肌激动时跨膜钙内流 ，具有特异性的扩张冠脉的作用 。同时增 加冠脉和侧枝循环血流 ，改善内膜下心肌 灌注 ，增加区域性心肌血流量 ，缩小缺 血及坏死心肌范围 ，故可改善冠心病患者 区域性心室内壁障碍 ，尤其是对低动力 性心肌节段运动的改善更为突出 ；第三 ，滞钙内流 ，抑制冠脉痉挛 ，对解除冠脉 的痉挛微小血管的痉挛有显效；第四，改善微量元素铜 -锌比，降低血脂，改善 血流变，可对抗冠状动脉粥样硬化。 治疗心律失常 地尔硫卓经静脉给药,可迅速终止折返型室上性心动过速 (PSVT) 并 减慢心 房扑动、颤动的心室反应率,且其负性肌力和负性频率作用较常用的维拉帕米为 弱,早期应用静脉滴注的方式治疗 PSVT 具有安全迅速的作用 。地尔硫卓可直接 扩张周围血管降低心脏负荷,改善心肌供血,减少心肌供氧,增加心输出量,从而 减慢心率 [3]。 治疗偏头痛急性发作 盐酸地尔硫卓能够阻断平滑肌的动作电位 ，延缓钙内流 ，导致血管扩张 ，对 脑血管舒缩功能有很大影响 ，因此 ，可阻抑偏头痛发作早期的脑血管收缩 ，改善 缺血、缺氧，缓解或消除继发的颅外血管收缩。 治疗哮喘急性发作 盐酸地尔硫卓可以直接扩张松弛呼吸道平滑肌 ，静注治疗支气管哮喘大部分 可以缓解 ，用于冠心病并发哮喘可缓解胸 闷等不适症状 ，较之氨茶碱与地塞米松 更为安全 [6]。 1.2.2 地尔硫卓的药代动力学