依娜普利 厄贝沙坦和血管紧张素-1-7对快速心房起搏犬心房肌钠阳通道电流及其通道基因表达的影响.docx

天津医科大学博士学位论文中文摘要 天津医科大学博士学位论文 中文摘要 目的：房颤(atrial fibrillation，AF)会造成心房电重构(atrial electrical remodeling， AER)，AER所导致的动作电位时程(APD)、有效不应期(ERP)缩短，不应 期离散度增加，心房不应性对心律改变的适应性改变，使AF得以维持。现己明 确，细胞内Ca2+超载是AF时诱发心房电重构的主要因素。许多学者通过动物实 验及临床研究证实快速性心房起搏(RAP)可诱发类同于AF的心房电重构。快 速起搏实验动物模型心房肌细胞的研究已发现钠通道电流(INa)密度及基因和 通道蛋白表达下降，而在人类AF患者，多数学者认为RAP对INa密度及表达无 明显影响。近年的动物实验及临床研究也表明，肾素．血管紧张素系统(RAS) 的激活与AF的发生、发展以及复发密切相关；此外，血管紧张素II(Ang II) 可通过激活钙通道电流及磷脂酰肌醇途径导致细胞内钙超载，因此在AER过程 中起关键作用，抑制Ang II可延缓AER的发生及进展。关于RAS抑制剂对AF 预防作用的研究也提示RAS可能是AF心房电重构的重要媒介。血管紧张素一 (1．7)【Ang-(1．7)1是RAS系统的一个具有生物活性的独立成员，具有与AnglI 相拮抗的作用。我们的前期实验研究阐明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 依那普利、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)厄贝沙坦及Ang-(1·7)对快速心 房起搏犬心房肌L型钙通道电流(I珏L)、瞬时外向钾电流(Iro)及其基因表达。 的影响，但这三种干预因素对INa及其基因表达的影响尚不明确。故本研究建立： 犬快速心房起搏房颤模型以观察ACEI、ARB及Ang-(1．7)对IN。及其基因表达的 影响。 方法：普通杂种犬30只随机分为5组，假手术组(Sham组)，心房起搏组(Control 组)，心房起搏+依那普利组(Enalapril组)，心房起搏+厄贝沙坦组(Irbesartan 组)，心房起搏+Ang-O．7)组[Ang-(1．7)组】，每组6只。特制心房起搏器(AOO) 埋于肩胛后囊袋，起搏电极经右颈外静脉固定于右心房。在心房起搏组、起搏+ 依那普利组、起搏+厄贝沙坦组及起搏+Ang-O．7)组，给予500bpm维持起搏2 周。假手术组安置起搏器但不行起搏刺激。实验过程中起搏+依那普利组、 Irbesartan组及Ang-(I．7)组犬分别接受口服依那普利2mg·kg-1．d一，厄贝沙坦 60mg·kg-1．d．1或经颈静脉途径Ang-(1．7)699·Kg-1．h-1。起搏过程结束后，分离左房 肌细胞行全细胞电流IN。记录，观察各组犬IN。电流密度的差异。以右房肌组织 天津医科大学博士学位论文行RT-PCR研究，观察钠通道蛋白Navl．5 天津医科大学博士学位论文 行RT-PCR研究，观察钠通道蛋白Navl．5 a亚单位基因表达情况。 结果：心房起搏组IN。最大电流密度为．32．654-10．92 pA／pF(n=28)，较假手术组 (．61．56-M4．17 pA／pF，n=14)减少46．96％，PO．05；与心房起搏组相比，INa 最大电流密度在起搏+依那普利组为硝．11-4-16．76 pA／pF(n-11)、起搏+厄贝沙坦 组为．65．24+14．79 pAJpF(n=13)和起搏+Ang-O-7)组为一66．56-M8．08 pA／pF (n=11)，较心房起搏组分别增加35．10％，99．82％和103．86％(P0．05)。假手 术组INa半激活电位(Vl胁)为．50．68-4-4．45 mV(n=14)，心房起搏组为-49．43-4-4．44 mV(n_28)，两组之间无显著差异(PO．05)；IN。半激活电位在起搏+依那普利 组、起搏+厄贝沙坦组和起搏州纽争(1．7)组分别为·54．46a：5．43 mV(n=11)，·55-4-5．35 mV(n=13)，．57．40-j：3．28 mV(n=l 1)，与假手术组和心房起搏组相比，更趋向 于超极化，具有显著性差异(P0．05)。四个干预组INa激活曲线的斜率因子‰分 别为心房起搏组1．77-4-1．31，起搏+依那普利组O．95士1．14，起搏+厄贝沙坦组 0．85+1．09，起搏+Ang．(1．7)组0．57-4-0．75，与假手术组(O．754-0．99)相比，均无 显著性差异。各干预组IN。半失活电压(Vl尼in耐)和失活曲线斜率因子(1cinact) 分别为心房起搏组．89．16-a：5．40 mV和4．57+0．48，起搏+依那普利组-92．40a：2．59 mV和4．78-4-0．35，起搏+厄贝沙坦组．