药物靶六点定位.pptVIP

南华大学药物药理研究所 文献来源： Feixiong Cheng, Chuang Liu, Jing Jiang, Weiqiang Lu, Weihua Li,Guixia Liu, Weixing Zhou, Jin Huang, and Yun Tang. PLoS Comput Biol. 2012 May; 8(5): e1002503. 报告人:张新意 10级 导 师:陈临溪 教授 读书报告 药物靶相互作用（DTI）是药物发现和设计的基础。 但是传统的方法来预测新的目标既耗时也比较昂贵。 背景 因此，基于复杂网络理论，开发了三个新的推理方法来预测DTI和用于药物重新定位： 药物为基础的相似性推理（DBSI） 目标为基础的相似性推理（TBSI） 网络为基础的相似性推理（NBI） 步骤 收集已知的药物靶相互作用数据和建设二分药物靶图 计算 对于给定目标来预测新的方法和新的药物 通过实验分析来验证新的药物 使实验结果可视化 在NBI方法中，只使用已知DT二分网络拓扑结构的相似性，来预测未知DTI 。 图1：酶； 图2：离子通道； 图3：G蛋白偶联受体； 图4：核受体。 性能基准数据集上的比较 10倍交叉验证测试中，由30个仿真倍的4个标准数据集的平均AUC： 方法 酶 离子通道 G蛋白偶联受体 核受体 DBSI 0.781±0.018 0.709±0.025 0.755±0.033 0.789±0.084 TBSI 0.903±0.016 0.905±0.018 0.745±0.044 0.528±0.139 NBI 0.975±0.006 0.976±0.007 0.946±0.019 0.838±0.087 在受试者工作特征（ROC）曲线上我们很容易看到所有的方法表现良好，在真正的高阳性率（TPR）所相对应的假阳性率（FPR）中，NBI所对应的总是最佳的值。 药物靶标相互作用的预测 药物重新定位的实验验证 验证药物靶标相互作用的网络可视化 结果 药物靶标相互作用的预测 起先，在DT二分网络，构建了著名的药物数据库的数据提取DrugBank。 这种药理空间的全面映射，通过使用NBI的方法，使我们能够预测老药的新适应症。 在药物靶（DT）的二分网络，其中药物节点（圆圈）和目标节点（方形）的灰色边缘彼此连接。 药物重新定位的实验验证 我们在五个已知批准的药品中，通过生物测定结果来预测新的药物靶的适应症。 在polypharmacology的活动，剂量-反应曲线对雌激素受体（ER）和二肽基肽酶IV（DPP-IV）的实验验证 用MTT法检测，剂量-反应曲线的抗增殖效力酮康唑（A）和辛伐他丁（B）对人体MDA-MB-231乳腺癌细胞株的效应。 与传统的计算方法相比，NBI方法只利用已知的药物-靶标网络拓扑信息，不需要任何药物小分子或靶标蛋白的结构信息，这是一大突破。 创建一个可视化的网络药物靶，我们可以从目标疾病和疾病基因中发现新的治疗适应症或不利影响的老药可能会给我们提供有用的信息。 验证药物靶相互作用的网络可视化 目标疾病和疾病的基因关联网络 新开发的基于二部网络的推理（NBI）在药物的重新定位上可能是一个强有力的工具。 结论 NBI只用DTI拓扑网络相似性推断出潜在的新DTI，并不需要任何的目标和药物的三维结构信息，但是此方法忽略了药物的结构信息，所以药物的作用机制还需用另外的方法来推测。 讨论与展望 * * 图一.WT小鼠中，apelin减少糖血症，刺激葡萄糖周转量和糖利用 A血糖效应；B口服糖耐量实验；C周转量和相关糖酵解与糖原合成，D组织葡萄糖利用；E RT-PCR量化APJ mRNA（为了确定apelin对葡萄糖摄入是否发挥了直接作用）；F葡萄糖的摄取 * 图四.apelin改善HF-Fed胰岛素抵抗小鼠的葡萄糖耐量和葡萄糖利用 A、OGTT 实验：高脂肪喂养小鼠，葡萄糖不耐受；apelin注射小鼠，糖耐量显著提高 B、 * 图二.肌肉葡萄糖摄取涉及的apelin信号 图二.A、B.Apelin是否能在体外磷酸化eNOS C、D、E.eNOS重要性研究 * 图三.将AMPK作为eNOS介导的刺激葡萄糖转运的潜在上游目标进行研究 A、B.apelin诱导AMPK和ACC体内外磷酸化 C