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第九章  磺化反应 学习目标 第一节 概述 第二节 磺化反应 在药物合成中的应用 第三节 磺化反应技术 学习小结 目标检测 学习目的 通过学习磺化反应的基本原理、磺化剂的性质与特点、磺化反应在药物合成中的应用以及影响磺化反应的因素等知识，初步达到运用所学磺化理论知识和技术来理解药物合成路线中磺化反应的能力，并具备根据药物磺化反应的机理和生产的实际条件来选择适当的磺化剂及反应控制条件的能力，以增强分析和解决生产实际问题的能力。 知识要求 1.掌握常用的磺化剂和磺化反应技术 2.掌握磺化反应在药物合成中的应用 3.熟悉芳环上的磺化反应 4.了解其他磺化反应 能力要求 1．能熟练应用磺化反应理论解释常见磺化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。 2．学会实验室制备对碘苯磺酰氯的方法。 第九章  磺化反应 一、磺化反应的概念 二、常用磺化剂 （一）硫酸和发烟硫酸 （二）三氧化硫 （三）氯磺酸 一、磺化反应的概念 (一)概念 磺化反应（Sulfonation Reaction）是指有机化合物分子中引入磺酸基（—SO3H）,磺酸盐基（如—SO3Na）或磺酰卤基(—SO2X)的化学反应。引入磺酰卤基的化学反应又可称为卤磺化反应。 根据引入的基团不同，生成的产品可以是磺酸（R-SO3H，R代表烃基）、磺酸盐（R-SO3M，M代表NH4或金属离子）或磺酰卤（R-SO2X，X代表卤素）。根据磺酸基中S原子和有机化合物分子中相连的原子不同得到的产物可以是，与C原子相连的产物为磺酸化合物（R-SO3H）；与O原子相连的产物为硫酸酯（R-OSO3H）；与N原子相连的产物为磺胺化合物（R-NHSO3H）。 一、磺化反应的概念 (二)芳环上的磺化反应 苯环上的磺化反应是典型的亲电取代反应： 二、常用磺化剂 （一）硫酸和发烟硫酸 1.规格与组成 (1)硫酸：是一种无色油状液体，凝固点为10.01℃，沸点为337.85℃(98.3﹪ H2SO4) 。 （2）工业硫酸：通常有两种规格，即92﹪～93％和98％～100％三氧化硫的一水合物。 （3）发烟硫酸：是三氧化硫溶于浓硫酸的产物（H2SO4·xSO3）。 （4）工业发烟硫酸：通常也制成两种规格，即含游离SO3为20％～25％和60％～65％ 。 2.硫酸作磺化剂的特点 (1)副反应少，反应速度较慢，适用于较活泼的芳香化合物的磺化。 (2)为可逆反应磺化1mol产品将同时产生1mol水要保持较高的磺化率，就需要加入过量的硫酸（一般3～4mol）。 应用实例-维生素E醋酸酯中间体的制备： 3.发烟硫酸作磺化剂的特点 (1)反应速度快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点；适用于反应活性较低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制备。 (2)缺点是其对有机物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺化时，仍有水产生。 应用实例 -利尿药依他尼酸中间体的制备： 二、常用磺化剂 4.共沸去水磺化法 -“气相磺化” (1)原理 ：将过量的苯蒸汽在120℃～180℃通入浓硫酸中，利用共沸原理使未反应的苯蒸汽带出生成的水，保证硫酸的浓度不致下降太多，这样硫酸的利用率可达91％。 (2)特点：从磺化锅中逸出的苯蒸汽和水蒸汽经冷凝后分层可回收苯，回收的苯经干燥又可循环使用。只适用于沸点较低易挥发的芳烃，例如苯和甲苯的磺化。 (3)应用实例：工业上用甲苯和硫酸制备对甲苯磺酸 ①反应原理： ②生产流程方框图： ③制备工艺流程图： （二）三氧化硫 1.反应的通式为 2.三氧化硫作磺化剂的特点 磺化时不生成水，SO3用量可接近理论量，反应活性高、速度快且完全，不需要外加热量；不足之处是反应热很大。 3.应用特点 不仅可用于芳香族化合物的磺化，而且可用于脂肪醇和烯烃，并可直接用于苯环上烷基的磺化和N-磺化反应。 （1）实例一抗生素磺苄西林钠中间体的合成： （2）实例二单环β-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体的合成： 4.用三氧化硫磺化的几种方式 （1）气体三氧化硫法磺化： ①特点：反应属于快速气液相反应，决定反应速度的快慢主要取决于三氧化硫在气相中的扩散速度。 ②应用实例：用十二烷基苯制备十二烷基苯磺酸钠 （2）液体三氧化硫法磺化： ①特点：主要用于不活泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应温度下必须是液态的，而且粘度不大。 ②应用实例：硝基苯制备间-硝基苯磺酸 （3）三氧化硫溶剂法磺化： ①常用的溶剂： 无机溶剂有硫酸和二氧化硫。