左氧氟沙星单次500mg剂量口服给药对慢性鼻窦炎患者鼻窦黏膜的穿.PDF

左氧氟沙星单次500mg剂量口服给药对慢性鼻窦炎患者鼻窦黏膜的穿透力 摘要 目前正在考虑将最有效的抗菌药物中的呼吸系统氟喹诺酮类药物用于治疗 急性细菌性鼻窦炎。本研究的目的是评估15例慢性鼻窦炎患者，单次500mg剂量 口服给药后1h、2h （n=5 ）和3 h （n=6 ），左氧氟沙星对鼻窦黏膜的穿透力。通 过HPLC方法评估血浆和组织样品中的左氧氟沙星浓度。黏膜浓度的中位数1h为 0.96mg/l、2h为2.50mg/l、3h为5.84mg/l。平均鼻窦粘膜与血浆比，1h为1.46，2h 升高至1.81、3h升高至2.56。这些数据与500mg 口服左氧氟沙星一致，确保慢性 鼻窦炎患者的鼻窦组织暴露合适的治疗，给药后1h和3h的浓度几乎总是比对对抗 上呼吸道感染主要致病菌的MIC90更高。 关键词：左氧氟沙星；药代动力学；鼻窦粘膜 1.前言 急性细菌性鼻窦炎是病毒性上呼吸道感染常见的并发症，在美国其发病率估 计约为每年20万病例[1]。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是成人的主要致病病原体， 全球约占70-80%，而卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、其他链球菌属以及厌氧菌 通常较少感染[1,2]。 呼吸系统氟喹诺酮类，也就是加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，可用于治 疗轻度至中度急性细菌性鼻窦炎，特别是在之前应用其它抗菌药物治疗4-6周失 败后[1,3,4]。 一些研究证明了每天口服500 mg剂量左氧氟沙星治疗急性细菌性鼻窦炎的 临床和微生物学疗效[5-8] 。考虑到感染部位适当的暴露是获得最佳治疗的一个主 要因素，这将对了解鼻窦粘膜的左氧氟沙星浓度非常重要。尽管左氧氟沙星更常 用于治疗急性鼻窦炎，但是出于实际和伦理上的原因，本研究在慢性鼻窦炎患者 中进行。 2.患者和方法 2.1.研究设计和程序 功能性内窥镜鼻窦手术 （FESS ）[9]的慢性鼻窦炎患者中，单次500mg剂量 口服给药后的第1小时，评估左氧氟沙星穿透鼻窦粘膜的组织药代动力学。本研 究方案获得意大利帕多瓦大学医院的当地伦理委员会批准和知情同意书，以获得 并评估每名患者血浆和鼻窦黏膜左氧氟沙星浓度。排除标准如下：估计肌酐清除 率[10]50ml/min、年龄18岁、以及接受可能改变氟喹诺酮类药物的口服生物利 用度的抗酸剂和/或硫糖铝治疗的患者。预定的手术时间，将患者随机分配到手 术前1、2或3小时接受左氧氟沙星。FESS之前无患者预先使用鼻血管收缩剂。阿 片类药物（瑞芬太尼、芬太尼或舒芬太尼）诱导全身麻醉后进行FESS 。为了评 估和比较左氧氟沙星浓度，术中同时从每名受试者采集单上颌窦粘膜和血液样 本。血浆样品 （血液离心后获得）及鼻窦粘膜样品 （轻轻地涂抹在滤纸上之后并 仔细权衡）冻存在-80℃，直到检测时取出。 2.2.药物测定 使用验证的HPLC方法[11]对左氧氟沙星进行定量。简单地说，对于血浆， 250μl每份，内标储备液50μl （替硝唑60mg/l ）加入250μl磷酸盐缓冲液以及250μl 二氯甲烷取250μl为了提取。离心后，分离有机部分、蒸发、然后使用150μl流动 相重组，[82% 磷酸钾缓冲液加18% 乙腈（pH值2.6 ）]和50μl等分试样注射到柱 中。组织样品，加入20μl 内标储备溶液后（替硝唑60mg/l ），使用250μl磷酸盐缓 冲液和1ml二氯甲烷进行提取。为了实现最佳回收率，使用玻璃杵的方式对鼻窦 粘膜样本 （每个重量在60mg至30mg之间）进行均质化。离心后，分离有机部分、 蒸发、然后使用150μl流动相重组，随后将50μl等分试样注射到柱中。HPLC系统 装备有UV检测器（280 nm ）以及5μm C18前置柱连接到5μmC18柱。根据校准标 准，通过进行重复的质量控制样品分析（0.2、0.5、1、2 、5和10 mg/L）评估精 密度和准确度，左氧氟沙星的批内变异和批间变异系数分析（CV ）总是低于10%。 定量的下限为0.1 mg/L 。 2.3.统计分析 进行Kolmogorov–Smirnov检验评估数据是正态还是非正态分布。因此，描述 性数据以均数±S.D.或者以中位数和极差表示。 3.结果 这项研究包含了15名患者 （其中12名为男性，3名为女性）。在接受FESS之 前1h、2h和3h分别有4个病例、5个病例和6个病例单次口服500mg剂量口服左氧 氟沙星。15名患者的中位值（范围）如下：年龄，38岁（27-75 ）;体重80kg （58-115）; 肌酐清除率10