具有苯并二唑中心骨架的凝血关酶抑制剂的合成及其结构优化.docx

摘要血栓栓塞及其并发症是导致当今社会人们发病和致死最主要的原因之一。凝 摘要 血栓栓塞及其并发症是导致当今社会人们发病和致死最主要的原因之一。凝 血酶在凝血进阶方面起着非常重要的作用，因此成为研制抗凝药物的首选标靶。 对于凝血行为的生化和生理过程以及血凝过程的活化机理和调控机理的理解将 有助于研发具有专属性的酶抑制剂，即凝血酶抑制剂。过去数十年对于抗凝制剂 的研发取得了相当大的进展，但具有高效、安全和易于口服且令人满意的药动和 药代性质的药物至今还没有报到。本文了概述了止血和血栓的药理学成因，同时 对近年来凝血酶抑制剂的合成做了较为详细地综述。 本论文对一种非肽类的直接凝血酶抑制剂的合成进行了研究，针对其与凝血 酶的作用位点，对这种结构的先导化合物进行了结构优化，并发展了一种合成凝 血酶抑翻剂的新方法。 本论文共分为三章： 第一章：具有新型口服抗凝活性的凝血酶抑制剂的研究迸展 本章对血凝的产生过程、凝血酶及其结构特征以及抗凝药物的发展做了简要 介绍，尤其针对凝血酶抑制剂的合成及其构效关系作了较为详细的综述。 第二章：基于结构碱设计的高效的非肽类凝血酶抑制剂BIBR-953及其类似物的 合成 我们首先对商效的直接凝血酶抑制剂BIBR-953进行了Me-too合成。在此 基础上，结合它与凝盘酶的活性位点的作用方式，分别对它的D结构域和P1结 构域进行优化改造，合成了一系列具有1，2，5一三取代苯并咪唑为P2中心骨架 的化学实体，并对部分化合物进行了活性初筛及急毒试验。同时，我们对该中心 骨架的构建作了～定范围的方法学研究与讨论。 第三章具有新型核心骨架的凝血酶抑制剂的合成研究 本章所讨论的关于新型凝血酶抑制剂的设计与合成是在前期Me—too合成基 础上发展起来的Me。better合成。主要发展了一种1，2，5一三取代苯并咪唑中心 骨架的合成方法，并对利用这种方法合成的新型凝血酶抑制剂前导化合物进行了 结构优化。此外，我们还成功地合成了具有2，6一二取代苯并嗯畔中心骨架的新 型凝血酶抑制剂。最后，我们对苯并噻唑中心骨架的合成作了初步尝试。 AbstractThromboembolism Abstract Thromboembolism and its complication is a leading cause of morbidity and mortality throughout the world．Thrombin plays a central role in the coagulation cascade and SO has become the primary target for the development of antithrombotic drags．Detailed understanding of the biochemical and biophysical mechanisms of activation and regulation of blood coagulation will be helpful in developing specific inhibitors of enzymes，especially thrombin inhibitor．Past few decades have sccn a great deal of progress in the development of antithrombotic agents．However，an effective,safe，and oral thrombin inhibitor with an appropriate pharmacokinetic and pharmacodynamic thrombin inhibitor have not been reported yet．This thesis summarize the pharmacological aspects of haemostasis and thrombosis at the beginning,and gives a detailed review about the synthetic thrombin inhibitor to update． A nonpeptide direct thrombin inhibitor have been synthesized in the thesis． According to interacting with thrombin active site，the leading compound in this structure has been optimized．A new synthesis metho