中药新药制 备工艺研究.ppt

中药新药制备工艺研究 山东省药品检验所 王健 ，逐个水平考察，确定最佳水平。再 如法考察其它因素。 例如：水煎工艺的考察： 四因素（每因素3水平）： 药材粉碎度 加水量 提取次数 提取时间 1，应用：适用于因素水平较少时，如 ：蒸馏、渗漉、冷浸、成型工艺研究等。 在水煎，醇提工艺研究中，可采用单 因素法考察一个因素，再用正交试验 设计考察其它因素。 2，优点：实验全面，数据可比性强， 结果可靠。 3，缺点：对于多因素多水平考察， 试验次数很多。 公式：N=RQs（s为因素个数，q为 水平数，r为试验重复次数，n为试验 重复次数） 对于一个三因素三水平来说，如重复2 次，N为54。 对于三因素五水平来说，如重复2次， N为250 。试验周期长，操作繁杂，能 源、财力、消耗大。 2，正交设计试验法 A ,简介： 日本田弘一博士运用英美 正交理论发展起来的一种多因素试验 设计法，利用设计好的正交表安排试 验、分析试验的一种方法。 优点：以最少的试验次数，获得最佳 配方和操作参数。 特点：均衡分散性－试验因素均匀分散 整齐可比性－各因素之间，每一 因素各水平之间按组合理论形成正交表 ，因此，结果可比性强。 B ,正交试验中因素和水平的确定 因素：要有独立性、可控性、全方位。 水平：范围要广、水平之间差距大、可 看出优劣趋势，水平筛选应通过预实验。 如：乙醇浓度：预试验60－75－90％， 最佳浓度75％，在正交试验中，可设为 乙醇浓度：65－75－85％。 C,选择合适正交表 L4(2,3)三因素二水平，试验4次。 L9(3,3)三因素三水平，试验9次。 L9(3,4)四因素三水平，试验9次。 L18(3,7)七因素三水平，试验18次。 正交表可参阅有关书籍。 D,正交试验中需要注意的事项： 选择因素应在同一试验步骤中，具可比 性。如：水煎醇沉不可设为一个试验。 水平设计应通过预试验确定。 结果分析：各因素影响程度可通过极差R 大小 来确定，也可由方差分析确定。 最佳水平为每一个水平的各水平和的最 大 值。 验证试验：一般通过三个平行试验验证 ，观察是否与正交试验结果吻合。 调整试验方案的验证试验：必须进行三 次验证试验，以证明调整方案的可靠性。 E, 正交试验中优选指标的选择： 选择指标应考虑临床疗效、质量标准 的制定。 水提干膏 反映量效关系、选择剂型的依据、固 体制剂服用量和包装的依据。 醇提干膏（谜提干膏、正丁醇提干 膏） 醇提干膏含杂质少，更能说明问题。 总成分 （总生物碱、总黄酮、总蒽醌 、总皂苷、总香豆素等）。 总成分为指标更能反应量效关系。 总成分测定常用比色法（人参、淫羊 藿、大黄、银杏叶、葛根等） 指标成分或有效成分 最好选择与质量标准中含量测定相同 的成分，反映该成分的转移率。 测定方法：HPLC法、TLCS法、GC法 等。 F,药理学试验指标 在没有其它合适指标时，可选用。举例： 抑菌试验指标（抗菌抗感染药物） 其它：镇痛试验、解热试验、抗炎试 验、降压试验、解痉试验、抗惊厥试 验、催眠试验等 G,有效浸出物 对制剂采用不同极性的溶媒提取，并 对每一种溶媒的提取物进行药效试验， 寻找与功能主治最贴近的提取物，再从 提取物中找到有效成分，以此有效成分 为指标，进行工艺研究，更有意义。 （三）均匀设计 特点：只考虑试验点在试验范围内的充分 ‘均匀分散’，而忽视整齐可比性，为多 因素多水平的试验提供了一种试验次 数少的设计方法。 公式 ：N=rq N=试验次数 q＝水平数 r＝试验重复次数 如果r＝1，即重复1次，N=q 目前，新药研究中应用较少。 十，分离和纯化工艺的研究 （一）分离和纯化的目的 1，减少体积，提高有效成分的含量 以便适应剂型的需要和提高疗效（片、 胶囊、滴丸、软膏等） 2，增加药物的稳定性（液体制剂中 如有树酯、粘液质、胶质、鞣质、蛋 白质等，易凝集沉淀） 3，中药注射剂对原料有特殊的要求 （见前述） （二）分离纯化的方法 1，乙醇沉淀法 原理：不同浓度的乙醇可以从水煎液中 溶解