衰老或肿瘤癌基因诱导的双向性-生物化学与生物物理进展.PDF

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2009, 36(12): 1530~ 1535 老或肿瘤：癌基因诱导的双向性* 司晓宇 罗 瑛** ( 明理工大学生命科学与技术学院，衰老与肿瘤分子遗传学实验室，昆明 650224) 摘要 在大部分的肿瘤中都发现有癌基因的活化，癌基因的活化被认为是导致肿瘤发生的重要原因 然而，在野生型细胞 内，癌基因的活化可以诱导细胞衰老，称为癌基因诱导的细胞衰老(oncogene-induced senescence, OIS)，从而抑制进一步的肿 瘤发生 因而，癌基因的活化具有诱导衰老或肿瘤的双向性 DNA 损伤调控反应(DNA damage checkpoint response, DDR)是 细胞应对DNA 损伤时感应损伤，从而延迟或阻滞细胞周期进程的一种分子信号传递通路，是诱导细胞衰老的重要机制 癌 基因的活化可以引发DNA 损伤信号的产生，从而激活DDR，诱导细胞衰老 在DDR 异 时，癌基因的激活可引发DNA 的过度复制与细胞的过度增殖，并导致基因组不稳定性的积累，最终导致肿瘤发生 DDR 的完整性决定了癌基因诱导的双 向性 DDR 在癌基因诱导中的重要作用，提示了保持和恢复DDR 的完整性可以作为肿瘤预防和治疗的新方向 关键词 癌基因，细胞衰老，癌基因诱导的衰老，DNA 损伤调控反应，DNA 过度复制 学科分类号 Q75 ，Q255 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2009.00277 自从癌基因被发现以来，活化的癌基因出现在 现，虽然EJ Ras 可以转化大鼠细胞系，但是不能 大部分肿瘤中 后来的研究发现，在肿瘤形成早 转化原代大 鼠胚胎成纤维细胞(primary rat 期，癌基因的活化可以导致细胞衰老，抑制肿瘤的 embryonic fibroblasts, REFs)，这些细胞开始可以增 进程 最近的研究表明，DNA 损伤调控反应(DNA 殖，但是随后生长受抑制 然而，共表达Ras 和 damage checkpoint response, DDR) 在癌基因激活后 Myc 的REFs 在体外培养中生长迅速，并且可以在 [3] 的信号传导中发挥关键作用，为我们提供了诊断和 小鼠中形成肿瘤 ，但是这些肿瘤并不是转移性 治疗肿瘤的新方向 的，提示了在Ras 和Myc 协同作用中还需要另外 的机制来引发侵入性(invasive)肿瘤的形成 1 癌基因的活化既可以导致肿瘤，又可以 另有研究发现，癌基因的活化促进细胞衰老 诱导细胞衰老 细胞衰老是指正 细胞从细胞周期中永久地脱离出 早在20 世纪70 年代，人们就发现，逆转录病 来，并发生形态及代谢功能改变的现象 衰老的细 毒致癌基因可以迅速地转化(transform)细胞，而且 胞形态扁平延展，仍旧有代谢活性，但是不再分 这些癌基因来源于哺乳动物的基因 而后，研究者 裂 通过复制缺陷的逆转录病毒分别向原代人二倍 通过化学诱导突变的方法使小鼠细胞发生转化，然 体成纤维细胞和原代小鼠胚胎成纤维细胞中转入激 后用发生转化的小鼠细胞DNA 转化正 细胞，发 活的Ras 等位基因H-RasV 12，第6 天时，两种类 现可以使之转化，并且于 1982 年，在这些DNA 型细胞均有大部分细胞形态变得扁平延展，出现明 中筛选并克隆到了真正的癌基因Ras 研究者证 显的生长抑制，这种抑制在表型