驱动突变与恶性肿瘤的郑诊断与治疗.pptVIP

Characteristics of cancer cells Clonal origin Immortality and telomeres Genetic instability Loss of contact inhibition and anchorage-dependent growth Progressive independence of proliferation from growth factors and nutrients Metastasis Cause of overproduction of cancer cells Failure of abnormal cells to undergo apoptosis Genetic abnormalities that inappropriately stimulate cell proliferation Abnormalities of tumor-suppressor genes Tumor angiogenesis The essence of malignant tumor 肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果 环境因素只有改变遗传物质的结构和功能才能使正常细胞转变为癌细胞 肿瘤发生的本质是体细胞遗传物质的改变 The essence of malignant tumor Driver mutation definition 驱动突变被定义为可增加肿瘤细胞的适应性（增殖潜能），同时导致癌症发生发展的基因突变。 常见的驱动突变形式: 活化突变；短片段插入或缺失突变；基因的重排或扩增 从统计学角度：某一位点上非沉默突变的频率显著高于背景突变/passenger mutations的频率 （沉默突变因不改变基因编码的氨基酸；不影响蛋白质功能和活性，因而被认为是passenger mutations ） Driver mutation definition 与passenger mutations区别在于： passenger mutations通常为无功能突变，不导致肿瘤的发生发展 driver mutations可影响癌症的表型； passenger mutations与肿瘤发展无关，随DNA复制而不断累积 Oncogene Addiction ：驱动突变常发生于与细胞信号传导和调节通路有关的基因；突变的基因驱动肿瘤形成并维持肿瘤的生长。因此，即便是在抑癌基因正常表达的情况下，癌细胞也可依赖于这种单个突变基因的异常表达而得以生长 How to identify driver mutations? 统计学检测+体内、体外实验证实 癌症相关的驱动突变多集中于有限的一些涉及重要生物功能的信号通路，近年来不少学者主张采用信息网络、数据整合分析的方法来探索驱动突变并已获得初步成功 三类 A 基于对突变影响功能的预测 B 基于对已知driver/passenger mutations参数的机器设置用以发现新的突变 C 基于driver/passenger mutations不同的突变频率 Big step in NSCLC based on driver mutation Driver mutation----EGFR EGFR（ERBB-1），是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，通过影响细胞增殖、凋亡等在癌症发生发展中发挥重要作用 在西方高加索肺癌患者中，10-15%存在EGFR活化突变，在亚裔人群，这一突变比例更高 EGFR突变多见于肺腺癌、不吸烟或轻度吸烟、女性、亚裔。 突变可导致EGFR通路不依赖配体的持续激活，同时对EGFR TKIs治疗敏感 小分子EGFR TKIs可阻断ATP结合至EGFR铬氨酸激酶区域催化位点，从而抑制EGFR信号通路的活化。 Driver mutation----EGFR EGFR mutations and EGFR TKIs EGFR mutations and EGFR TKIs EGFR mutations and EGFR TKIs Driver mutation---- EML4-ALK 棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤酶（EML4-ALK）融合基因由第2号染色体短臂插入引起，由ALK基因的3’端与EML4基因的5’端倒位融合形成 2007年，Nature上首次报道在肺癌中发现一种新的驱动基因——EML4-ALK；肺癌患者中EML4-ALK的阳性率约为3%-8%。不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中比例更高 EML4-ALK统和基因通常与EGFR、KRAS突变不共存，其存在常常预示着EGFR TKIs耐药 迄今为止，在肺腺癌中至少已发现11种E