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肿瘤新生血管形成与肿瘤发展 The VEGF family are critical tumor-secreted angiogenic factors The vascular endothelial growth factor (VEGF) family are critical tumor secreted signaling molecules that stimulate angiogenesis and lymphangiogenesis There are five members of the VEGF family (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E)  VEGFs bind to VEGF receptors on endothelial cells VEGF family members bind to surface receptors on endothelial cells There are three VEGF receptors: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulate angiogenesis, VEGFR-3 stimulates angiogenesis and lymphangiogenesis Different VEGF family members bind and activate different VEGF receptors VEGFR-1 is activated by VEGF-A and VEGF-B VEGFR-2 is activated by VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-E VEGFR-3 is activated by VEGF-C and VEGF-D 内皮抑素 Endostatin 的发现 内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 ⅩⅧ 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。 内皮抑素的作用机理 (一) Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF介导的信号传导。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879. 内皮抑素的作用机理 (一) 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。 内皮抑素的作用机理 (二) 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152. 内皮抑素的作用机理 (三) Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196 内皮抑素的作用机理 (四) Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539. 内皮抑素的作用机理 (五) 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl22 、bcl2xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc25A、p38 MAPK 的基因表