人类肿瘤达与遗传.pptVIP

人类肿瘤与遗传遗传的方式及研究的策略 1.全球的癌症发病率，常见病多发病死因第1、2位，1000万人/年死于肿瘤，600万人/年新发病，我国140万人/年新发病。 2.肿瘤研究的资金及人力投入，范围之广，研究结果之多 肿瘤遗传的三种方试 遗传性家族性肿瘤综合征（单基因遗传） 多基因肿瘤遗传易感 局部肿瘤细胞基因改变（后天获得性） 遗传性家族性肿瘤综合征 基因改变发生在生命的起始阶段的germline基因改变 全身细胞均有缺陷，包括生殖细胞 向后代纵向遗传 多为常染色体显性遗传 临床特点 目前20多种遗传性家族性肿瘤基因被克隆 遗传性肿瘤基因改变的特点 研究方法——连锁分析、定位克隆 占总发病率≤1% 检测携带者的伦理问题 家族性肿瘤综合征 遗传性肿瘤的特点 遗传性肿瘤涉及的基因 ? 转录调控因子（调节细胞周期）Rb、WTI、P53 DNA错配修复酶基因ERCC、FACC、 DNA连接酶，hmsH1、hmsH2 细胞骨架和细胞粘附基因APC、 medlin 判断一个个体的肿瘤是否由遗传因素决定和是否继续遗传肿瘤是否遗传取决于 ①突变发生的细胞 ②个体存活的年限 ①家系发病情况 ②个体发病年龄 ③肿瘤发生的特性 ④基因检测（在该致瘤基因已明确情况下） ⑤对有家族性肿瘤中尚未形成肿瘤的个体进行基因诊断的意义和问题 基因连锁分析、定位克隆基因的原理 家系连锁分析 家系连锁分析的基本流程 ? 适用于明显单基因遗传性、家庭聚集性的疾病对连锁连锁判断能力强，并可确定连锁程度和遗传分离（1%重组率=1cm遗传距离，1cm=1×106bp）但需要完整系谱材料，工作量极大。 著名的RB基因和BRCAI基因既用此法克隆，其中后者是一班人对8个家系十年分析的结晶。 微卫星DNA和小卫星DNA主要特征比较 肿瘤的遗传易感（一） 1.易感的概念——易患某种疾病的素质 2.特点： a.表现为环境与遗传相交作用 b. 上一代传给下一代的不是疾病本身 c.多基因的复杂过程 d.基因的改变是轻微的，以SNP为主 e.有轻微的家族聚集现象和特殊人群高发现象 肿瘤的遗传易感（二） 肿瘤的遗传易感（三）环 境 致 癌 物 的 特 性 a 非致命即刻损伤 b 作用的时间、空间、方式、持续性、剂量 c 强烈依赖于个体易感：代谢、修复、免疫 肿瘤的遗传易感（四）肿瘤病毒（DNA、RNA）的回顾 ▲ 表达逆转录酶→RNA逆转录为DNA→整合入宿主DNA→表达新的病毒RNA→ 包整成新的病毒颗粒→发芽形式吐出细胞 ▲　LTR序列的内源存在 肿瘤的遗传易感（五） 取决于发生的部位：intron、 exon、 promotor 发生的性质：aa的改变、高级结构改变 肿瘤的遗传易感（六）研究的策略及方法 1.易感基因只能在已知基因中筛查 2.筛查的范畴建立在对病因和癌变机制的理解之上（多层面、多基因） 3.要科学地、严格地设立实验组与对照组 4.主要方法为PCR-SSCP,DHPLC，测序，等等 5.要将流行病学的相关分析与实验实验室的功能验证相结合 肿瘤的遗传易感（七）易感基因筛查可能的范畴 1.化学物质代谢酶系统 2.DNA损伤修复酶系统 3.免疫识别、调节、反应系统 4.生物因素在细胞内的相互作用因子 5.细胞凋亡基因 肿瘤的遗传易感（八）确定易感基因的步骤 1.限定和提出candidates 2.SNP discovery and analysis 3.特异SNP在高发人群中的频率test 4.基因的功能研究的验证，特异SNP与疾病易感的关系 肿瘤的遗传易感（九）确定易感基因的意义 1.高危人群预报 2.干预与预防 3.早诊与早治 4.癌变步骤和机制的理论问题 5.对人类基因组计划的补充 肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（一） 癌基因与抑癌基因的本质（100 ∝30） 主管增殖、静止、分化复杂信号网络中的 各个分子站点 肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（二） 肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（三） 1.细胞增殖分化分子机制、癌变机制。 2.分子诊断和治疗的新靶点。 3.发展分子病理学。 * 3.癌基因抑癌基因的发现 人类基因组计划的完成 ｝划时代的意义 4.细胞癌变和整体肿瘤发生的区别 （抗病、调节、修复、自杀、代偿、新功能的获得） 微观与宏观 分子---细胞---整体 DNA连接 DNA连接酶1 阳光过敏 免疫缺陷 生长迟缓 淋巴网状内皮增生症 46BR DNA