无定形固体分散体性能中结晶风险的评估-Colorcon.PDFVIP

无定形固体分散体性能中结晶风险的评估 Manjeet Pimparade, Lawrence Martin, Manish Rane 和 Ali Rajabi-Siahboomi AAPS 海报重印 2018 Colorcon, Inc., Harleysville, PA, USA, 目的 Colorcon, Inc., Harleysville, PA, USA, 无定形药物再结晶是无定形固体分散体(ASD)物理不稳定性的最大风险之一；这可能会对溶解度、释放度以及生物利 用度产生不利影响。本项研究旨在利用经实验设计的ASD 样品来评估结晶程度对于无定形固体分散体释放的影响。 方法 采用双螺杆挤出机(Pharma 11, Thermo Fisher, USA)，按1:3 的药物：聚合物比例，在3-7g/min 进料速率，100rpm 螺杆转速以及 170℃的目标工艺温度等条件下，通过热熔挤出方式制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(AFFINISOL™ 1 HPMCAS 716G, Dow Chemical Company, USA)和伊曲康唑(ITR)无定形固体分散体。 挤出物经过空气冷却后制成 颗粒，然后利用配置500µm 筛的离心粉碎机研磨成粉(ZM 200, Retsch, Germany)。 按照1:3 的药物：聚合物比例简单混合，制备结晶ITR 和AFFINISOL™ 716G 的物理混合物(PM) 。通过混合不同比 例的PM 和ASD ，加工成含有不同结晶程度的实验样品(表1)。 利用粉末 x-射线衍射仪(XRD; Equinox 100, Thermo Scientific, USA) ，傅里叶红外光谱仪(FT-IR, Nicolet iS 10, Thermo Scientific, USA) 以及差示扫描量热仪(DSC; Q200, TA Instruments, USA)，在10℃/min 的升温速率下(每隔 40 秒调整± 2℃)，对所有样品进行表征。利用扫描电子显微镜(SEM; Phenom XL, Phenom World, USA)研究外部添 加的结晶ITR 的分布。再将样品置于37℃的1000mL 的pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，利用USP 装置II，在75rpm 转速 下，评估所有样品的释放行为。采用分光光度法在257nm 波长检测药物溶出结果。根据释放度测定过程中的1 和3 小时时间点的吸光度值计算样品的表观溶解度。 表1.实验设计样品的组成: 不同程度的物理混合物加入ASD 成分 样品A 样品B 样品C 样品D 样品E 样品F 样品A 400mg 4mg 20mg 40mg 80mg (物理混合物) 样品B (无定形固体分散 400mg 396mg 380mg 360mg 320mg 体，ASD) 总计 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 100mg 剂量中的结 100.00% 0.00% 1.00% 5.00% 10.00% 20.00% 晶API ™ -1- AFFINISOL This document is valid at the time of distribution. Distributed 18-?-2019 (UTC) 结果 利用四种表征技术来检测