环境毒理学（董国日）052致癌试验和致畸试验.pptVIP

（四）哺乳动物短期致癌试验 哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种：小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠肺瘤诱发试验、大鼠肝转化灶诱发试验、雌性大鼠乳腺癌诱发试验。 （五）人群流行病学研究 流行病学调查是获得环境化学物对人类致癌性的最可靠证据的主要手段，经验证明大多数化学物质的致癌物是依据职业性接触人群的流行病学调查而肯定的。 调查应该包括前瞻性和回顾性调查。重点调查各种肿瘤发生率、死亡率、潜伏期、剂量－效应关系以及接触剂量与肿瘤发病率和死亡率的关系。 （六）转基因动物致癌检测模型 动物致癌试验耗时长，耗费人力物力大，使用的染毒剂量大。转基因底物为快速检测致癌物和促癌物提供了新的重要途径。转基因小鼠可用于研究在致癌过程中特定基因的作用，可用于分析化学物-基因的相互作用。 2、肿瘤抑制基因敲除小鼠。 将一段DNA整合到肿瘤抑制基因中，使该基因不能表达具有正常功能的蛋白质。 过量表达癌基因的转基因小鼠。 这类转基因动物是研究化学物致癌作用的敏感体系。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，试验周期仅3个月左右，有希望发展成代替长期动物致癌试验的试验系统。 （七）结构与生物活性关系分析 第六节 环境化学物的致畸作用（生殖发育毒性）及其评价 生殖发育过程即繁殖过程，包括： 生殖细胞发生 → 卵细胞受精 → 着床 → 胚胎形成 → 胚胎发育 → 器官发生 → 胎仔发育 → 分娩和哺乳 生殖毒性：对生殖细胞、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳的损害作用。 发育毒性：对胚胎发育、胎仔发育及出生幼子发育的损害作用。 一、生殖毒性及评价 （一）对雄性生殖系统的毒害作用 包括对睾丸生精细胞的影响、对内分泌功能的影响、对性功能和生殖功能的影响。 下丘脑 垂体前叶 FSH LH 睾丸曲精小管 生精过程 睾丸间质细胞 睾 酮 LH-RH? ? ? （—） （—） FSH——促卵泡生成激素 LH——促黄体生成激素 （二）对雌性生殖系统的损害作用 包括对卵细胞和内分泌功能的影响。 下丘脑 LH-RH 垂体前叶 FSH LH 卵泡初期成长 卵泡 成熟 排卵 黄体 形成 雌二醇 孕 酮 （＋） （－） （＋） （－） （三）生殖毒性及其评定 外来化合物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。可全面反映外来化合物对性腺功能、发育周期、交配行为、受孕、妊娠、分娩、授乳及幼子断奶后生长发育可能产生的影响。 1、试验方法原则 材料：性成熟大鼠，或小鼠、家兔 剂量：三组 最高：出现轻度中毒，不死亡或死亡率小于10％ 等比级数 中：极轻微中毒 低：无中毒症状 染毒方式：口服——饲喂法、灌胃法 数量：雌雄各16－20只，或雌16－20只，雄8－10只 （2）试验方案 a、三代两窝试验 近年来许多国家与机构多规定采用两代一窝或一代一窝试验法，两代一窝生殖试验法基本程序与三代两窝试验法相同，但只进行到第二代F2，每代只交配一窝。 （3）观察指标 在上述各种生殖毒性试验中，根据哺乳动物全部生育繁殖过程，可观察下列4个指标： 受孕率：反映雌性动物生育能力 正常分娩率：反映雌性动物妊娠过程是否受影响 幼仔出生存活率：反映雌性动物分娩是否正常 幼仔哺育成活率：反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 二、发育毒性及评价 胚胎毒性——发育毒理学范畴，母体毒性——生殖毒理学范畴。都是化学物对生殖繁殖过程的影响，是在不同阶段和不同靶部位的具体体现。 1、胚胎毒性 指外来化学物对母体子宫内胚胎或胎儿产生的毒作用。具体表现： 1、胚胎死亡 2、生长迟缓：平均体重低于正常值两个标准差。 3、功能发育不全：包括代谢、免疫、神经系统方面的缺陷。 4、畸形：包括外观、内脏、骨骼畸形，指的是器官形态结构的异常，与发育缺陷不同，它指的是出生后个体发育紊乱引起的结构、功能、代谢、精神、行为和遗传等异常。 畸形指的是器官形态结构的异常，与发育缺陷不同，后者指的是出生后个体发育紊乱引起的结构、功能、代谢、精神、行为和遗传等异常。 与变异区别：两者有时难以区分，一般变异不存在生命危险，甚至不影响正常生理