抗丙型肝炎药物研究进展——药物靶点和耐药性-中国医药生物技术.PDF

252 中国医药生物技术 2015 年 6 月第 10 卷第 3 期 Chin Med Biotechnol, June 2015, Vol. 10, No. 3 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.011 ·综述· 抗丙型肝炎药物研究进展 ——药物、靶点和耐药性 石星，葛庆华，岑山 丙型肝炎为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV ）引 HCV 复制所必需。NS4A 为疏水性蛋白，由 54 个氨基酸 起的全球性传染病。目前全球感染率约为 3% ，感染者约 组成，可与 NS3 的 N 端丝氨酸蛋白酶结构域结合，稳定 2 亿人[1] 。我国在 2010 年公布了一般人群的血清抗 HCV NS3 的蛋白酶构型，NS3/4A 可切割宿主抗病毒天然免疫中 阳性率为 0.43% 。丙型肝炎以输血为主要传播途径。15% ~ 关键蛋白。NS5A 为多功能高度磷酸化蛋白，其参与了病毒 40% 的感染者 6 个月内感染症状可自行消失[2-3] ，剩余 复制复合物的形成、病毒的产生及释放和干扰细胞内重要信 60% ~ 85% 发展为慢性丙型肝炎[4]，其中约 20% 的慢性丙 号通路等。NS5B 分子量为 68 kD ，为 RNA 依赖的 RNA 型肝炎患者在慢性感染 HCV 后 20 年左右的时间内发展 聚合酶（RdRp ），主要生物学功能为合成 HCV 基因组或与 为肝硬化甚至肝脏衰竭或 HCV 相关的肝细胞癌 之互补的负链 RNA 。 [5] 。目前丙型肝炎的预防 （hepatocellular carcinoma ，HCC ） 目前已有多种直接作用病毒和以宿主为靶点的药物进 尚无疫苗可用。早期最有效的丙型肝炎标准治疗方案是聚乙 入临床前阶段或正在进行临床试验。直接作用抗病毒药物 二醇（PEG ）化干扰素 α（PEG-IFN-α）与利巴韦林（ribavirin ， （direct-acting agent，DAA ）主要通过抑制 HCV 编码的酶 RBV ）联合应用 24 ~ 48 周，但只有 40% ~ 50% 的基因型 或蛋白的功能来发挥抗病毒作用。宿主靶向药物 为 1 型患者和约 80% 的基因型为 2 或 3 型患者得到有 （host-targeting agents ，HTAs ）是通过增强宿主天然免疫或 效治愈[6-8] 。2011 年，新的标准三联疗法获美国 FDA 认证， 干预发病机制所需的宿主因素，间接影响 HCV 复制的一类 该疗法在传统抗丙型肝炎标准方案（PEG-IFN-α 和利巴韦 药物。 林联合用药）基础上加入了两种新批准的蛋白酶抑制剂中的 抗丙肝病毒药物疗效的评价指标主要包括快速病毒学 一种，使得对 HCV 基因 1 型感染治愈率提高到约 应答（rapid virological response ，RVR ）、早期病毒学应答 70%[9-10] ，但是其副反应、抗药性以及药物间相互作用等问 （early virological response，EVR ）和持续病毒应答（sustained 题依然严重[11] 。 [13-14] 。RVR 、EVR 和 SVR 一 virological response ，SVR） 般分别代表抗病毒治疗第 4 周、12 周、治疗结束及随访期 1 抗丙型肝炎病毒药物和靶点 间的病毒学应答。RVR 指治疗