药物性肝损害的诊断与治疗.ppt

药物性肝损害的诊断与治疗 潍坊市中医院 普外二科 马晓东 药物性肝损害的定义 药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。 DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%~15%。 肝损害的评估标准及分型 1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN； 2）若单纯AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”； 肝损害的评估标准及分型 3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表示）： ①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5； ②胆汁淤积性肝损害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2； ③混合性肝损害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。 该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。 药物性肝损害的诊断标准 （1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30天。 （2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP或TBil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。 药物性肝损害的诊断标准 （3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。 （4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。 符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项，均可确诊为DILI。 以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中最新标准。 DILI的易患因素 DILI的发生机制 DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。 以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。 DILI的发生机制 药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%~2%。 特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后3~4周出现。 代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。 发病机制可互相重叠。 DILI分型与临床表现 急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。 1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。 DILI分型与临床表现 2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，γ-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。 3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。 DILI分型与临床表现 慢性肝损害 1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核