糖尿病和高血脂症个体化药物治疗.ppt

糖尿病概况 他汀类药物 磺酰脲类药物的个体化治疗 磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3 Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002 Niemi 2002Kirchheiner 2002 Kidd 1999 Niemi 2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列甲嗪 格列美脲 那格列奈 CYP2C9*3/*3 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*1/*1 百分率比较 磺酰脲类药物的个体化治疗 磺脲类小结 CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中*3突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大； SUR1受体Exon 18 C/T or T/T＋Exon 16 C/T or T/T联合突变者对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 噻唑烷二酮类 作用机制： 降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。 代表性药物： 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等 也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 噻唑烷 二酮类 脂肪细胞 - 胰岛素敏感性 =- 葡萄糖转化 - 脂肪合成 ˉ 抑制脂肪分解和FFA排出 ˉ 血浆 FFA Muscle 肝脏 ? b-细胞 肌肉 ? - 葡萄糖摄取 ˉ 肝糖产生 - 胰岛素分泌 ? 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 PPAR ? 的 Pro12Ala多态性对 罗格列酮 在II型糖尿病治疗中的效应的影响 在罗格列酮治疗中，PPAR ?基因携带Pro12Ala基因型 的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应 Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8. 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 Pro12Ala 突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。 (hazard ratio 4.42, P = 0.0081) 受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。 磺酰脲类药物的个体化治疗 噻唑烷二酮类小结 噻唑烷二酮类主要由CYP2C8代谢，CYP2C9参与部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而CYP2C9参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。 PPARr的12位突变引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。 氯茴苯酸类药物的个体化治疗 去极化 Ca++ K + K + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 Ca++ 磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 氯茴苯酸类 氯茴苯酸类药物的个体化治疗 作用机制： 与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的K+－ATP，促进胰岛素的分泌。 模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。 代表性药物： 瑞格列奈，那格列奈 也称促胰岛素分泌药 氯茴苯酸类 氯茴苯酸类药物的个体化治疗 SLCO1B1 521CC个体瑞格列奈AUC 0-∞及Cmax明显高于 521TC 及521TT ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 0 1 2 3 4 5 7 0 2 4 6 8 10 Repaglinide (ng/mL) ● SLCO1B1-11187GA (n=8) SLCO1B1-11187GG (n=48) ● Change in blood glucose (mmol/L) 0 1 2 3 4 5 7 -2 -1 0 1 2 ●SLCO 1B1 -11187GG (n=48) ●SLCO 1B1 -11187GA (n=8) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Time (h) SLCO1B1 -11187G＞A 杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系 氯茴苯酸类药物的个体化治疗 SLCO1B1, ABCB1, CYP2C8, and CYP3A5等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响 Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78 氯茴苯酸类药物的个体化治疗 AUC and Cmax of nateglinide were significantly