基质细胞衍生因子1及其受体CXCR4与乳腺癌的关系（医学）.docVIP

基质细胞衍生因子1及其受体CXCR4与乳腺癌的关系 【关键词】乳腺癌 基质细胞衍生因子1 (SDF 1) CXCR4 乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。在世界范围内乳腺 癌的发病率呈上升趋势，据文献报道，欧美国家每10个妇女约有1 人发生乳腺癌。乳腺癌患者的预后与肿瘤的复发、转移密切相关，远 处转移己成为制约患者长期生存和改善预后的主要障碍［1］。近年来 研究发现基质细胞衍生因子 1 (stromal cell derived factor 1, SDF 1)及其受体CXCR4构成的信号通路与乳腺癌细胞的定向播 散和器官特异性转移密切相关。本文就SDF 1及其受体CXCR4 的结构、功能以及与乳腺癌的关系作一论述。 SDF 1及CXCR4的结构 SDF 1 1994年Nagasawa等⑵首先在P6系小鼠骨髓基 质细胞分泌的细胞因子中发现一种因子具有信号序列的功能，最初将 其称为前B 其称为前B细胞增长刺激因子(pre B cell stimulatory factor, PBSF),随后发现它属编码为89个氨基酸的多肽，根据其氨基酸序 列将其归类于趋化因子CXC亚家族，命名为CXCL12o由于该因子来源于基质细胞，所以又称基质细胞衍生因子1 (SDF l)o Crump等⑶利用核磁共振谱分析，提岀SDF 1的结构模型是以单 体形式存在，分为SDF la和SDF 两个亚型，与其他CC或 CXC类趋化因子在结构上只是在C端和N端的氨基酸残基有所 不同。上述89个氨基酸多肽为 不同。上述89个氨基酸多肽为SDF la,而 SDF 邛有93个氨 基酸残基，即在竣基端比SDF la多4个氨基酸残基，它们是由同 一基因编码的两种不同的拼接变异体，二者在表达及功能上无区别。 SDF 1在种属间具有高度的同源性，人与小鼠的SDF 1的氨基 酸序列有99%相同。但是研究表明，与其他趋化因子基因位于4号、 17号染色体不同，SDF 1基因位于10号染色体长臂。 CXCR4 CXCR4是目前已知SDF 1唯一的受体，最初是用 IL 8R基因探针从人血单核细胞基因库中分离提纯岀的一个新的 cDNA,编码为 cDNA,编码为352个氨基酸。 它是一个具有7个跨膜G蛋白偶联 的受体，被称为白细胞表达的7次跨膜受体(Leukocyte expressed seven transmembrance domain receptor LESTR), 与 IL 8R 有32%同源性。后来在HIV 1感染的CD4+T细胞中分离岀一种 有HIV 1辅助受体的cDNA质粒，其序列分析与LESTR相同，因 为它是HIV 1的融合共同因子，又称之为融合素(Fusin)o此外， 因其配体SDF 1为CXC家族成员，故按CXC受体编号命名为 CXCR4o SDF 1/CXCR4的生理功能 2?1维持胚胎发育通过基因转染的方法将小鼠SDF 1基因的2 个等位基因敲除，SDF 1 /小鼠有半数胎死腹中，即使岀生也 均在一小时内死亡，表现为造血障碍、血管形成异常、心脏室间隔缺 损、小脑神经元分布异常等缺陷。另外，CXCR4 /小鼠表现出与 SDF 1 /小鼠类似的结果。以上实验表明SDF 1/CXCR4在 胚胎发育过程中具有非常重要的作用。 2.2介导免疫及炎症反应SDF 1是T细胞、前E淋巴细胞、 单核细胞及树突状细胞的潜在趋化因子，也是早期阶段B细胞、T 细胞的分化、成熟和生长因子。它能诱导T细胞移动并粘附于内皮细 胞,继而介导其通过内皮细胞而发挥免疫作用[4]oSDF 1是CD44-T 细胞活化的共刺激因子，研究发现，在类风湿性关节炎病变的滑膜中 有CD4+T细胞的积聚现象,提示SDF 1在免疫和局部炎症过程中 是一个重要的调节因子。 2.3调控造血SDF 1在造血干/祖细胞的迁移和归巢中发挥重 要的趋化作用。它是第一个被报道的人类CD34+造血祖细胞的趋化 因子，不仅介导早期的CD34+及CD38等造血祖细胞迁移，而且 能诱导CD34+的淋巴细胞系/髓系祖细胞通过内皮细胞迁移和植入。 此外，SDF 1还表现为可以单独或协同SCF、TPO等细胞因子加 强和维持造血干细胞的生存。 2.4诱导血管生成SDF 1/CXCR4生物学轴在内皮细胞形成 血管的过程中起重要的作用。Kanda等⑸研究发现，SDF 1能够 诱导内皮细胞的聚集并促进细胞间胞壁的消失形成腔道。SDF 1在 磷酸肌醇一3(PI3)激酶和Gi蛋白参与下诱导内皮细胞血管形成。而 Hitchon等⑹ 则发现SDF 1/CXCR4生物学轴通过促进血管内 皮生长因子(VEGF)的分泌诱导内皮细胞增殖和血管新生。 2.5 HIV感染HIV 1感染首先以CCR5为辅助受体感染单核细 胞，之后则以CXCR4作为共受体和融