β肾上腺素类药物对映体的手性拆分研究应用化学专业论文.docxVIP

博士学位论文 博士学位论文 摘要 摘要 在医药领域，许多品种是手性的，在人工合成的药物中，手性药 物约占一半，但目前仍以外消旋体给药为主。众多研究表明，药物对 映体具有不同的药动学和药效学，因而制取高纯度的光学活性手性化 合物是手性工业发展的必然要求。本文综述目前主要的手性拆分方法 及其研究进展，对比各种方法的利弊，主要以B．肾上腺素类药物对映 体为目标物，对三种具有代表性的手性拆分方法进行了比较详细的研 究与探讨，其中关于手性液膜拆分的研究在国内至今还鲜见报道，这 为外消旋体制备性拆分的研究开创一个新领域，具有很大的应用前 景。主要研究工作如下： 第1部分色谱拆分 采用手性选择剂固载薄层色谱拆分克伦特罗外消旋体，对流动相 组成、配比和手性选择剂固载量进行考察，优化分离条件；比较手性 选择剂作薄层色谱流动相添加剂和固载薄层色谱法拆分的效果，研究 结果表明，手性选择剂固载薄层色谱法具有更好的手性识别能力，并 从分子间作用力角度探讨手性选择剂固载薄层色谱实现拆分的分子 作用模型； 以p．环糊精及其衍生物为手性流动相添加剂，建立氯噻酮对映体 的高效液相色谱拆分方法，着重研究拆分氯噻酮对映体的过程热力 学，结合所得的热力学参数对D．环糊精及其衍生物拆分能力的差异进 行比较和分析。结果表明此拆分过程都属于焓控过程，拆分能力的不 同主要是因为手性添加剂与对映体形成氢键作用、空间位阻效应和立 体构象匹配程度存在差异； 研究萘普生外消旋体在高效液相色谱系统中的拆分，考察羟丙基 ．p一环糊精的浓度、流动相pH值、有机溶剂的种类及浓度、有机修饰 剂浓度、不同手性流动相添加剂以及柱温等对拆分效果的影响，得到 萘普生外消旋体的优化拆分条件：25 mmol／L羟丙基．B．环糊精，15％ 乙醇，0．5％三乙胺，pH 3．5；柱温25。C；流速1 mL／min；检测波长， 254 nln。计算拆分过程的热力学参数，研究其色谱保留机制； 采用4一乙烯基吡啶为功能单体，三甲氧基丙烷三甲基丙烯酸酯为 交联剂，制备出萘普生的分子印迹聚合物，并用作高效液相色谱固 博士学位论文 博士学位论文 摘要 定相，对其进行评价。研究流动相流速、不同功能单体和柱温等对拆 分效果的影响，测定出分离过程的热力学参数。计算结果得出么日和 AS皆为负值，并且熵的变化很小，这说明萘普生印迹分子拆分过程 是焓控过程； 以羟丙基．p．环糊精为手性选择剂，采用毛细管区带电泳拆分克伦 特罗外消旋体。研究p．环糊精种类、浓度、缓冲液pH值及浓度、分 离电压和操作温度等对分离的影响，并对分离条件进行优化：30 mmol／L羟丙基．p．环糊精，50 mmol／L的磷酸盐缓冲液(pH 2．5)，分离 电压24 kV，操作温度20℃，分离度可达到6．78。对手性拆分机理 进行探讨，测定羟丙基．D．环糊精与两对映单体的结合常数及热力学参 数，对毛细管区带电泳定量能力也进行考察。 第Ⅱ部分萃取拆分 以S孓酒石酸酯为手性选择剂，研究25。C下普萘洛尔外消旋体 在水相和有机相两相体系中的萃取分配行为，考察水相pH值、外消 旋体初始浓度、不同溶剂和不同烷基链酒石酸酯对手性萃取性能的影 响，确立了实验中较好的萃取拆分条件：SS-酒石酸十二酯为手性选 择剂，氯仿为有机溶剂，水相pH值为4．4，对映体初始浓度为5．0 mmol／L，这样有机相中的对映体过量值巴色％可大于9％。基于此条 件，对萃取过程进行量热分析。 第1II部分手性液膜拆分 以正辛醇为有机相溶剂，D二苯甲酰酒石酸和D二对甲苯甲酰 酒石酸的组合作为手性选择剂，使用聚偏氟乙烯中空纤维支载液膜手 性分离沙丁胺醇外消旋体。考察外消旋体与组合手性选择剂的摩尔浓 度比、缓冲液pH值对支载液膜手性分离性能的影响。研究表明当外 消旋体与组合手性选择剂的摩尔浓度比为2：1：l时，分离因子a和对 映体过量值e．e．％在实验中所能达到的最大值分别为l。49和19。74％， 而较好的缓冲液pa值范围是7～7．2； 基于手性配体交换原理，首次研究了在含有N-n．十二烷基Z．羟 基脯氨酸和铜离子配合物为手性配体的乳状液膜体系中选择性萃取 扁桃酸对映体。考察扁桃酸外消旋体浓度、手性萃取途径、有机溶剂 和表面活性剂配比、从外水相到内水相pH