低密度脂蛋白浓度极化对动脉粥样硬化形成的影响及其机制生物医学工程专业论文.docxVIP

中文摘要摘 中文摘要 摘 要 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生发展是一长期的综合性的病理过程， 好发于动脉血管分支处、弯曲处以及搭桥血管连接处。100多年来，人们提出了多 个学说和假说来试图解释动脉粥样硬化的发生发展机制，如损伤反应学说、单克 隆学说、炎症学说。但遗憾的是，这些学说均不能很好地解释动脉粥样硬化发生 的局灶性。近年来，邓小燕、王贵学等认为由于动脉系统中浓度极化现象的存在， 致动脉粥样硬化的物质如低密度脂蛋白(10w density lipoprotein，LDL)等在血管内 壁表面的浓度会高于本体流中的浓度，特别在血流滞止区、涡漩缓流区、以及低 剪切率流动区，致动脉粥样硬化性脂质的壁面浓度远高于动脉系统中的本体浓度， 局部高浓度的LDL损伤内皮细胞并进入内皮下蓄积，进而影响单核细胞和平滑肌 细胞的行为，促进动脉粥样硬化性病变的发生和发展。 在动脉粥样硬化的发生、发展过程中，众多的趋化因子、粘附分子及细胞因 子参与其中。基质细胞衍生因子1(stromal cellderivedfactor-1，SDF一1)是新发现 的一种趋化因子。近年来的研究发现，SDF—l及其受体CXCR4对单核细胞和干细 胞的趋化、迁移以及增殖具有重要的调节作用。基于SDF．1／CXCR4的生物学功能， 我们推测，SDF一1，CxcR4可能对单核细胞与内皮细胞的粘附、跨内皮迁移以及内 皮下聚积起着重要的调节作用，介导着LDL浓度极化诱导的动脉粥样硬化发生、 发展过程。 在本课题中，为了进一步证实和探讨LDL浓度极化在动脉粥样硬化局灶性中 的作用，我们以狭窄血管远心端为研究对象，采用数值模拟及粒子图象测速法分 别模拟和测定狭窄血管远心端流场分布及其特点；数值模拟及激光共聚焦显微镜 分别模拟和测定狭窄血管远心端壁面LDL浓度分布；采用外科手术的方法于兔颈 总动脉平直段套一硅橡胶环形成颈总动脉局部狭窄，在整体动物水平观察狭窄血 管远心端LDL浓度极化对动脉粥样硬化发生发展的影响；在此基础上通过检测 LDL浓度极化诱导的动脉粥样硬化斑块中SDF．1及其受体CXCR4的表达、细胞 水平探讨SDF．1／CXCR对LDL诱导的单核／内皮细胞粘附的调节作用以及对氧化低 密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，OX．LDL)诱导的单核细胞迁移以及单 核／平滑肌细胞粘附的调节作用，进一步探讨脂质浓度极化致动脉粥样硬化的分子 机制。 研究结果表明：(1)狭窄血管远心端流场紊乱，有涡流和二次流形成，入口速 度和狭窄程度影响着流场的分布；(2)狭窄血管远心端形成显著的LDL浓度极化现 象，壁面LDL浓度峰值与入口速度以及狭窄程度相关；(3)狭窄血管远心端有明显 重庆大学博士学位论文的动脉粥样硬化斑块形成，提示LDL浓度极化对动脉粥样硬化的形成和发展起着 重庆大学博士学位论文 的动脉粥样硬化斑块形成，提示LDL浓度极化对动脉粥样硬化的形成和发展起着 重要的作用；(4)SDF一1／CXCR4轴在动脉粥样硬化斑块中有高表达，而在对照侧血 管SDF．1无表达、CXCR4少量表达，提示SDF．1／CXCR4在动脉粥样硬化的发生、 发展中可能起着重要的作用；(5)u)L通过促进内皮细胞SDF。1／CXCR4表达，增加 单核细胞与内皮细胞的粘附；(6)ox-LDL通过上调平滑肌细胞和单核细胞 SDF．1／cⅨCR4的表达，促进单核细胞的迁移以及单核细胞与平滑肌细胞的粘附。 总之，本文通过研究狭窄血管远心端的LDL浓度极化对动脉粥样硬化形成和 发展的影响，初步证实了LDL浓度极化的致动脉粥样硬化作用，并从组织、细胞、 分子多个层次和环节探讨了LDL浓度极化致AS的作用机制，为动脉粥样硬化的 防治提供了新的思路，也为人工心瓣膜、人工血管的研究提供了新的参考。 关键词：动脉粥样硬化，低密度脂蛋白，基质细胞衍生因子1，浓度极化， 基质细胞衍生因子1受体 n 英文摘要ABSTRACT 英文摘要 ABSTRACT Atherosclerosis is a cllromc and synthetic disease．Atherosclerotic lesion8 are prone to develop at bifurcations，bends and junction of bypass points in vessels．Many theories and hypothesis were proposed to explain the mechanism of atheroselerosis， such as injure respond theory,monoclonal theory and inflammation theor