眼刺激性指导原则及试验设计考虑要点.pptVIP

谢谢！！ 药物眼刺激性指导原则及试验设计考虑要点 ? 靳洪涛 中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 ● 眼的结构 ● 眼的结构 眼球的组成.  包括眼球壁、眼内腔和内容物、神经、血管等组织  1.眼球壁主要分为外、中、内三层 　 内层为视网膜，是一层透明的膜，也是视觉形成的神经信息传递的第一站。具有很精细的网络结构及丰富的代谢和生理功能。视网膜的视轴正对终点为黄斑中心凹。黄斑区是视网膜上视觉最敏锐的特殊区域，直径约1-3mm，其中央为一小凹，即中心凹。黄斑鼻侧约3mm处有一直径为1.5mm的淡红色区，为视盘，亦称视乳头，是视网膜上视觉纤维汇集向视觉中枢传递的出眼球部位，无感光细胞，故视野上呈现为固有的暗区，称生理盲点。  中层又称葡萄膜，色素膜，具有丰富的色素和血管，包括虹膜、睫状体和脉络膜三部分。 虹膜：呈环圆形，在葡萄膜的最前部分，位于晶体前，有辐射状皱褶称纹理，表面含不平的隐窝。不同种族人的虹膜颜色不同。中央有一2.5-4mm的圆孔，称瞳孔。 睫状体前接虹膜根部，后接脉络膜，外侧为巩膜，内侧则通过悬韧带与晶体赤道部相连。? 脉络膜位于巩膜和视网膜之间。脉络膜的血循环营养视网膜外层，其含有的丰富色素起遮光暗房作用。 　　外层由角膜、巩膜组成。 前1/6为透明的角膜，其余5/6为白色的巩膜，俗称“眼白”。眼球外层起维持眼球形状和保护眼内组织的作用。角膜是接受信息的最前哨入口。角膜是眼球前部的透明部分，光线经此射入眼球。角膜稍呈椭圆形，略向前突。横径为11.5-12mm，垂直径约10.5-11mm。周边厚约1mm，中央为0.6mm。角膜前的一层泪液膜有防止角膜干燥、保持角膜平滑和光学特性的作用。 角膜含丰富的神经，感觉敏锐。因此角膜除了是光线进入眼内和折射成像的主要结构外，也起保护作用，并是测定人体知觉的重要部位。 　　 2. 眼内腔和内容物 眼内腔包括前房、后房和玻璃体腔。三者均透明，与角膜一起共称为屈光介质。 房水由睫状突产生，有营养角膜、晶体及玻璃体，维持眼压的作用。 晶体为富有弹性的透明体，形如双凸透镜，位于虹膜、瞳孔之后、玻璃体之前。 玻璃体为透明的胶质体，充满眼球后4/5的空腔内。主要成分为水。玻璃体有屈光作用，也起支撑视网膜的作用。 3.视神经、视路 视神经是中枢神经系统的一部分 视网膜所得到的视觉信息，经视神经传送到大脑。 视路是指从视网膜接受视信息到大脑视皮层形成视觉的整个神经冲动传递的径路。　 　4. 眼附属器 眼附属器包括眼睑、结膜、泪器、眼外肌和眼眶 刺激性试验 定义 刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。 刺激性试验设计中应考虑的问题 1 实验动物的选择 依据拟采用的试验模型和观察指标选择试验动物，一般每个试验选择 一种动物进行评价。 2 给药的频率与期限 给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。重复给药的制剂， 一般每天给药一次，给药期限最长不超过4周。单次给药的制剂可用单次 给药的方法进行试验。 3 可逆性观察 为明确毒性反应的性质，建议进行停药后恢复期的观察。局部毒性反 应的可逆性评价应包括局部及相关部位的反应。 4 受试物 受试物应与临床应用制剂一致。 刺激性试验设计中应考虑的问题 5 对照组 以溶媒和/或赋形剂作为阴性对照。必要时采用已上市制剂作对照。 6 剂量 剂量设计主要应该考虑受试物浓度和总剂量。一般采用与临床制剂相同浓度，设一个剂量组，可以通过改变给药频率进行剂量的调整，必要时应该进行不同浓度的刺激性试验。对于皮肤刺激性试验，在给药面积不变的情况下，不应通过增加厚度来满足增加给药量的目的。 7 给药方案 给药方案原则上应与临床用药方案一致，但设计给药容积、速率和频率时，应考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点。 8 统计处理 根据实验模型和试验方法选择合适的统计方法。 眼刺激性试验 眼用药物及可能接触眼睛的受试物均应考虑进行眼刺激性试验。 在急性毒性试验、长期毒性试验中已经评价过眼刺激性，其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，可不必进行单独的眼刺激性试验。 眼刺激性试验方法 实验动物 首选家兔，每组动物数不少于3只。应设置生理盐水对照组，可采用同体左右侧自身对比法。试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查（包括使用荧光素钠检查）。有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。