非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展.pptVIP

有的放矢 精准打击 ---肺癌分子靶向治疗新进展 化疗疗效已达到瓶颈 靶向治疗 针对性地瞄准一个靶位 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。 靶向治疗 精准医学 Precision Medicine 今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。 ----贝拉克·侯赛因·奥巴马 2015.01.30 肿瘤分子靶向治疗 细胞信号传导通路 抗肿瘤血管形成 原癌基因和抑癌基因 细胞因子及受体 自杀基因等 肺癌驱动基因历史 1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变 2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变 2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变 2009年以后 30个驱动基因 HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 …… NSCLC 组织学分类及相关突变 EGFR突变的优势人群 腺癌患者EGFR突变率50% 不吸烟腺癌EGFR突变率60~70% 鳞癌患者EGFR突变率10% NSCLC 分子通路及潜在靶点 EGFR-TKI 作用机制 NO MEAT NO TREAT ! 2009年版国际肺癌分期与预后(p) 检测方法：直接测序法，ARMS法 ARMS法是灵敏度更高的方法 8~30%经测序法检测为EGFR阴性者 经ARMS法检测为阳性 换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏 但是灵敏是否意味着有效？ 检测其它突变基因 检测其它突变基因 ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42% 靶向药物代表：克唑替尼 检测其它突变基因 ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1% 年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌 与其它驱动基因无重叠 靶向药物代表：克唑替尼 检测方法：直接测序法，ARMS法 检测其它突变基因 化疗 检测方法：直接测序法，ARMS法 检测其它突变基因 化疗 77%大多数患者在1月左右 75%对TKI有效 25%原发耐药 敏感性与突变位点有关 EGFR突变类型与吉非替尼敏感性 少：皮疹，腹泻 其它：罕见间质性肺炎 更多的靶向药物被写入指南 盲目靶向治疗？ 盲目靶向治疗：建议优势人群 体液活检 体 液 活 检 痰液？ 肺泡灌洗液？ 尿液？ 尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFR T90M 22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68%）尿液中检测到T790M突变（二代测序法） 其中10人组织中也检出T790M突变 T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到 已经上市或正在研发的靶向药物 原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一 全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年我国新发肺癌病例60.59万（男性41.63万，女性18.96万），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2位)，占恶性肿瘤新发病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）。 直接测序法敏感性不低于30%突变拷贝数 SARMS法为1% These mutations are mutually exclusive. Ninety-seven percent of the time there was only 1 mutation per patient. This highlights the fact that these mutations are driver events, and it is quite likely that only 1 driver event is needed to promote and maintain carcinogenesis. * * 直接测序法 * * ErbB家族包括4个成员：EGFR（ErbB1或Her-1），Her-2（ErbB2），Her-3（ErbB3）和Her-4（ErbB4）。EGFR分为细胞外的配体结合结构域、疏水的跨膜结构域和细胞内的酪氨酸激酶结构域。EGFR与EGF、转化生长因子α（TGFα）或神经生长因子等配体结合后，形成同源二聚体，有时也可与ErbB家族其他成员形成异源二聚体。使细胞内的5个酪氨酸残基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2