以上市药物为物质基础的抗丝状病毒和抗尼帕病毒的药物发现药理学专业论文.docxVIP

北京协和医学院硕士学位论文 北京协和医学院硕士学位论文 王丽丽 9．94}tmol‘L-1)、雌二醇(Ic50：5．26 4-9．92 gmol’L-1)、炔雌醚(IC50：6．36 4-5．37 grnol‘L-1)、雌激素酮(IC50：6．874-0．03gmol‘L_。)及非那雄胺(Ic50：9．94士0．45 gmol‘L-1)。此外，己烷雌酚(IC50：14．20 4-0．55 gmol’L-1)和醋酸氯地孕酮(IC50： 24．60 4-0．36 pmol‘L-1)也有弱活性。进一步应用SEBOV-GP／HIV-1．1uc和 MARV-GP／HIV-1．1uc评价上述药物对其抑制活性，结果显示，枸橼酸托瑞米芬、枸 橼酸他莫昔芬、枸橼酸克罗米芬、盐酸雷洛昔芬以及炔雌醚对丝状病毒 SEBOV-GP／HIV-1．1uc和MARV-GP／HIV-1．1uc也有抑制作用。 本论文还评价了1300个已上市药物抗尼帕病毒活性。应用NiV-F．G／HIV-1一luc 感染高表达ephrin．B2(EFNB2)的293T细胞，并在感染前加入受试药物，通过检 测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。结果显示，1300个已上市 药物中无尼帕病毒进入抑制剂。 综上所述，本论文在BSL．2实验室条件下应用假病毒技术通过制备丝状病毒和 尼帕病毒，在细胞水平分别评价了840个和1300个己上市药物抗丝状病毒和抗尼 帕病毒活性，结果发现了5个性激素类药物对丝状病毒具有广谱抑制活性，而1300 个已上市药物中无尼帕病毒进入抑制剂。本研究结果为临床选择潜在抗丝状病毒药 物提供了可供参考的实验数据。 关键词： 丝状病毒；尼帕病毒；囊膜糖蛋白；假病毒；进入抑制剂；性激素类药物 万方数据 北京协和医学院硕士学位论文 北京协和医学院硕士学位论文 工丽丽 Abstract Both filovirus and nipah virus(NiV)are severe viruses which are lethal to human and damage public safety．Filovirus and NiV infection cause human hemorrhagic fever and severe encephalitis rapidly with high rate fatality．Furthermore，there is neither drug nor vaccine available．Drug development to filovirus and NiV will benefit not only people in epidemic areas，such as Africa and Southeast Asia，but also recruit antivirus drug stock． Filovirus includes Ebola virus(EBOV)and Marburg virus(MARV)．EBOV and MARV infection cause ebola hemorrhagic fever(EHF)and Marburg hemorrhagic fever (MHF)，of which EHF is more deadly．NiV infection causes severe viral encephalitis and respiratory disease with high fatality rate．Fliovirus and NiV require biosafety level 4 (BSL一4)facilities to CalTy experiments with live virus，which restricts their drug development． Both filovirus and nipah Virus belong to enveloped virus．The virus envelope consists lipid and protein which come from the host cells membrane．The envelope glycoproteins involve in viral entry host cells process．First，the host receptors are recognized and bound by viral GP,whereafter,the fusion upon viral envelop and host cell membrane．Filovirus GP iS r