xx制药质量风险管理在制药业的运用(ppt76页)资料.pptVIP

2007-10 质量风险管理在制药业的应用 质量风险管理 历程 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法 2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成 2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件 背景 社会对药品安全有效的质量要求不断提高 现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高 药监部门拥有的资源有限 政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式 ICH Q9 质量风险管理 以科学为基础的系统而公开的决策方法 范围：供工业界和监管部门应用 以保护病人为最终目的 以科学为基础 投入与风险级别相适应 建立信任 质量风险管理的基本概念 质量风险 指质量危害出现的可能性和严重性的结合 质量风险管理 在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程 质量风险管理的基本流程 质量风险管理的重要环节－风险评估 风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果 风险分析 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。 风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。 质量风险管理的重要环节－风险控制 风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注： 质量风险是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施来降低或消除质量风险？ 在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？ 在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？ 风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。 质量风险管理的重要环节－风险回顾 风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程 质量风险管理工具 非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如： 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制 Failure Mode Effects Analysis FMEA（缺陷模式效应分析） 通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果 降低风险的方法针对各种缺陷模式 FMEA依赖对生产过程的深入了解 FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化 FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来 质量风险管理的应用 质量管理体系 文件 培训 质量缺陷 产品质量回顾 变更控制 持续改进/CAPA 监管 研发 设备和设施 物料管理 生产及其计划 实验室管理和稳定性研究 包装材料和标签 质量管理体系－无菌保证体系 无菌保证的两大潜在风险因素 无菌保证工艺 管理体系 F0、污染菌与无菌保证值的关系 SAL＝F0/D – lgN0 SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数 F0:灭菌工艺的标准灭菌时间 D：121度下污染菌的耐热参数 No：灭菌开始前的污染菌数 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 无菌保证缺陷的模式和原因 复方氨基酸注射液 无菌保证风险管理 非正式的FMEA 灭菌工艺的风险评估 氨基酸灭菌工艺 121℃，F0 8-12 风险因素：灭菌程序的F0值偏低 缺陷后果：灭菌不彻底 措施：设计与建造优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理 水循环式旋转灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染 验证热穿透标准 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 12 温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透 微生物挑战试验体现最差条件 每天监测灭菌冷却水 每3个月热交换器检漏 灭菌工艺的风险评估 质量风险评价 灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12 微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6 不会发生二次污染 风险水平：可以接受 原材料和内包装材料的风险评估 缺陷模式 微生物质量失控 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控 缺陷的原因 供应商质量保证不完善－污染不均匀 常规取样检验不能保证发现缺陷 原材料和内包装材料的风险评估 管理措施 采购标准控制原辅料微生物限度 供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验 每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染 对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施 风险水平：通过年度质量回顾证明 灭菌前各工序风险评估 缺陷模式：灭菌前微生物失控 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 原因： 设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当 生产环境和操作人员引入 关键