药物单次给药毒性指导原则征求意见.doc

PAGE \* MERGEFORMAT 15 药物单次给药毒性试验技术指导原则 （第二稿） 一、概述 急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。狭义的单次给药毒性试验（Single dose toxicity study）是指为获得药物单次给予后的急性毒性反应的试验[2]。本指导原则所指单次给药毒性试验是广义的单次给药毒性试验，通常，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。 拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验[注1]。单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息[1]。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的单次给药毒性试验研究。 二、基本原则 （一）试验管理 药物的单次给药毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。 对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其它药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。 对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，选择合适的试验方法。由于中药、天然药物情况复杂，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。 （三）随机、对照、重复 单次给药毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。 三、基本内容 （一）受试物 中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。 在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。 化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。 （二）实验动物[1、3、4] 1、 种属：不同种属的动物各有其特点，对同一药物的反应会有所不同。啮齿类动物和非啮齿类动物的单次给药毒性可能在质还是量上会存在差别。从充分暴露受试物毒性的角度考虑，应从啮齿类动物和非啮齿类动物中获得较为充分的安全性信息。因此，对于化学药，单次给药毒性试验应采用至少两种哺乳动物进行试验，一般应选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。若未采用非啮齿类动物进行试验，应阐明其合理性。对于中药、天然药物，根据具体情况，可选择啮齿类和/或非啮齿类动物进行试验（参见附录二）。 动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证。 2、 性别：通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。 3、 年龄：通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。 4、 动物数：应根据动物种属和研究目的来确定所需的动物数。动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。 5、 体重：动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。 （三）给药途径 给药途径不同，受试物的吸收速度、吸收率和暴露量会有所不同。通常，给药途径应至少包括临床拟用途径。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。 胃内容物会影响受试物的给药容量，而啮齿类动物禁食时间的长短会影响到药物代谢酶活性和受试物肠道内吸收，从而影响毒性的暴露。因此，经口给药前动物一般应进行一段时间的禁食，不禁水。 （四）试验方法和给药剂量[1 、3、4] 单次给药毒性试验的重点在于观察动物出现的毒性反应。单次给药毒性试验的试验方法较多，常用的试验方法有近似致死量法、最大给药量法、最大耐受量法、固定剂量法、上下法（序贯法）、累积剂量法（金字塔法）、半数致死量法等。 研究者应根据受试物的特点，选择合适的方法进行急性毒性研究，根据不同的试验方法