【疾病名】1型糖尿病【英文名】Type1diabetes.PDF

【疾病名】1 型糖尿病 【英文名】Type 1 diabetes 【别名】胰岛素依赖型糖尿病 【ICD 号】E10 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 1型糖尿病即胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM)，病因机制复 杂，至今仍未明确，近年围绕遗传易感性和自身免疫损害两大热点问题的研究 有了长足的进展。 (1)遗传易感性：已有的 1 型糖尿病的群体和家系分析表明，1型糖尿病是 多基因遗传病，易感性十分复杂，IDDM的发生是散布于整个基因组的多个位点 上等位基因间相互作用的结果。 IDDM易感性有 60%归因于 HLA基因 (位于6 号染色体)，其余 40%则与非 HLA 基因 (例如2、7、11 和 14 号染色体)相关。人类 IDDM 有两个定量特性位点(QTL) 已被确定：HLAⅡ类位点和胰岛素基因启动子多态性，其中HLAⅡ类位点包括 DR、DQ、DP等基因位点；胰岛素基因启动子多态性为 5′端的限制性片段长度 多态性(REPL)。 ①HLA基因与 1 型糖尿病的相关性：不同种族的HLA易感基因也有差别。 以前的研究指出HLA-DR与IDDM有很强的相关性，白种人超过 90%的 IDDM患者 带有 DR3和(或)DR4，但近年研究表明HLA-DQ可能与疾病的关系更为密切。其 中DQA1*0301/DQB1*0302是HLAⅡ类基因中最常见的与疾病相关的基因，Wen 等 用C57BL/6转基因鼠所做实验为这一理论提供了活体内证明。 对HLA-DQ3基因产物进行序列分析说明了 57位的单一氨基酸，即天冬氨酸 (Asp)决定着机体的易感性和抵抗性，也就是说 57位的 Asp对1型糖尿病有保 护作用。应用分子技术获得的结果显示，DQβ 链57位出现中性氨基酸残基和 DQα 链52位出现精氨酸 (Arg)残基成为危险因素。Aparicio用限制性片断长度 多态性(RFLP)方法对56名IDDM日本人的 HLA进行了研究，发现不仅在 DQ系统 中而且在所有抗原中的DQW1 都显示与 IDDM 高度相关。因此 HLA-DQ可能在形成 IDDM中起 了最重要的作用，此与白种人相似 。据此作者认为在任何人种中，位 于第 76位残端的异亮氨酸的 DQA1 都与 IDDM易感性相关。 Isreal 等对 47名IDDM也门犹太人的研究表明，他们 同白种人一样也带有 易感基因 DRB1*03011、DQA1*0501、DQB1*02和DRB1*0402、DQA1*0301、 DQB1*0302。而 DRB1*07、DQA1*0201和DQB1*02等位基因表现出对 IDDM抗性。 其中 DRB1*03011、DQA1*0501、DQB1*02/DQB1*04、DQA1*03、DQB1*0302杂合子 基因的易感性最高 (59.6%vs0)，纯合子 DRB1*03和DRB1*04基因型也与疾病相 关。由此可认为 IDDM 形成决定于易感 HLA等位基因的出现和 DRB1*07单型的 失。 Saruhan等用 PCR和基因探针对 178 名土尔其 IDDM患者的 DRB、DQA和 DQB 进行了研究，结果表明最强的易感性标志是 DQB1*0301/*04(31.4% vs2.8%，P ＜0.0001，OR＝15.8)，而其中杂合子基因型 DRB1*0301/*0401最强 (4.5% vs 0，P ＝0.0008，OR＝24.8)。最强的抗性标志是：DRB1*1401、DQA1*0101、 DQB1*0503(0.6% vs 8.9%，P ＜0.0001，OR＝0.1)，DRB1*1502、DQA1*0103、 DQB1*0601(1.1% vs 7.7%，P ＝0.0023，OR＝0.1)，DRB1*1301、DQA1*0103、 DQB1*0603(0.6% vs 6.9%，P ＝0.0039，OR＝0.2)和DRB1*1101、DQA1*0501、 DQB1*0301(3.9% vs 12.1%，P ＜0.0001，OR＝0.2)，这可能是土耳其人相对其 他 白种人IDDM发病率低的因素之一。 ②非HLA基因与 1 型糖尿病的相关性：Overbach 等对 11号染色体短臂上 的扩展单型(Extended haptotypes)作了分析，结果显示带有两种强HLA易感性 单型(DR3/4)的IDDM患者中3000bp的HRAS1-Taq I多形性增高 P ＜0.01，P ＜ 0.025)，表明 HRAS