CYP2D6基因多态与托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍反应的关联研究.docxVIP

CYP2D6基因多态与托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍反应的关联研究 　　[摘要]目的：研究细胞色素酶CYP2D6基因多态与托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍临床疗效的关联。方法：选取111例符合美国精神障碍诊断统计手册第4版诊断标准的汉族ADHD患儿，经8～12周的托莫西汀开放剂量滴定，至～/KG的治疗剂量维持治疗至少4周。在基线和获得最佳剂量4周后使用ADHD评定量表评估行为变化，以ADHD-RS减分作为主要疗效评估指标，以治疗后ADHD-RS各条目评分≤1为缓解标准。选择cYP2D6基因的3个SNPS检测多态性，使用荧光定量PCR仪进行聚合酶链反应并判读基因型。结果：本研究未能发现单个多态性与托莫西汀治疗反应的关联。单体型分析发现GAC单体型与缓解状态的关联有统计学意义[缓解vs，未缓解单体型频数：5//164，P]，多重检验校正后仍存在显著性趋势；与有效状态的关联分析也发现GAC单体型与有效存在关联趋势，8例携带者全部为治疗有效的患者，无效的患者中无此单体型。结论：本研究提示CYP2D6基因多态性可能与托莫西汀治疗ADHD的临床症状改善存在关联，但还需要在大样本中进一步验证。　　[关键词]　　注意缺陷多动障碍；细胞色素酶；cYP2D6；托莫西汀；遗传相关性研究　　中图分类号： 文献标识码：A 文章编号：1000--0401-05　　注意缺陷多动障碍是一种起病于童年早期的常见行为障碍，主要表现为注意不集中、多动和冲动。托莫西汀是临床治疗ADHD常用药物，其有效性已被大量临床研究证实，经父母、教师和医生评估的症状改善优于服用安慰剂的患者，治疗的效应量约为。　　然而托莫西汀在所有接受治疗的患者中疗效并不一致，有研究报告治疗6周后的有效率仅为45%。由于托莫西汀经肝脏细胞色素P450酶2D6代谢，CYP2D6的遗传变异导致酶活性的改变可能影响药物治疗效果。本研究挑选CYP2D6基因的三个常见单核苷酸变异，研究其与托莫西汀治疗儿童ADHD临床治疗效果的关联。　　1.对象与方法　　对象　　来自XX年-XX年从北大六院门诊连续人组的ADHD患儿，年龄6～16岁，符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版中ADHD诊断标准。先由高年资儿童精神科医生做出初步临床诊断，再由经过培训的研究者使用儿童精神障碍临床诊断会谈量表与父母进行半定式会谈核实，评估ADHD和常见共患病。该量表已经过信效度检验，灵敏度%，特异度100%，重测信度r=，评定者间一致性kappa=，满足研究用需求，并在既往的文章中报告。排除共患品行障碍、对立违抗障碍、心境障碍、焦虑障碍、精神发育迟滞、广泛发育障碍、癫痫和其他神经科障碍，排除托莫西汀治疗的禁忌症、合并使用其他精神活性药物治疗或其他针对ADHD的治疗者。所有研究对象之前均未用过药物治疗，或曾用哌甲酯治疗者停药1周以上，曾用托莫西汀治疗者停药4周以上。本研究获得北京大学医学部伦理委员会批准，家长签署知情同意书。　　111例ADHD患儿完成8～12周的临床观察。其年龄范围6～16岁，平均年龄岁中国修订韦氏儿童智力量表评定IQ平均为；基线ADHD评定量表总分为，注意缺陷分量表分，多动冲动分量表分。　　托莫西汀治疗　　人组患者接受托莫西汀开放治疗8～12周。起始剂量为第1周/kg/d，第2周/kg/d，第3周增加到/kg/d，需要时第5周剂量可进一步增加至/kg/d，其后维持治疗4周。在滴定期的任何阶段出现的不良反应患者可保持该剂量1-2周，至不良反应缓解后再提高剂量。观察总疗程不超过12周。在基线、治疗1周、2周、4周、8周和终点分别对症状改善进行评估。通过访视时直接询问家长对药物依从性进行评估。连续3d或总计10d漏服或自行减量服药的患者为依从性差，在分析时予以剔除。　　治疗反应评估　　本研究使用研究者评定的ADI-ID评定量表根据父母与老师的报告进行评定。ADHD-RS-IV由18个条目组成，0～3分评分，对应DSM-IV ADHD的症状标准，用于评估ADHD症状，其中前九条评分之和为注意缺陷分，后九条评分之和为多动冲动分，二者相加为总分，得分越高表明症状越严重。本研究中我们使用了“有效”和“缓解”来定性评估临床症状改善，以ADHD-RS-IV总分下降≥25%为有效，以ADHD-RS-Iv各条目≤1定义为症状“缓解”。　　基因分型　　使用蛋白沉淀法从全血提取基因组DNA。选择CYP2D6基因的3个单核苷酸多态性位点rsl、rsl和rsl6947进行基因型检测，使用应用生物系统公司的TaqMan～）SNP基因分型试剂盒，在7900HT实时荧光定量PCR仪上进行标准PCR反应和基因型读取。