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miRAN―9对肿瘤调控机制的研究进展 　　【关键词】miRNA9；肿瘤；细胞增殖；侵袭　　中图分类号：文献标识码：ADOI：/　　微小RNA是近年发现的一种小分子量、高度保守的非编码RNA，通常包含20～25个核苷酸，能够通过互补结合目的mRNA的3’UTRs参与基因表达的转录后的调控，导致转录抑制或mRNA沉默[1]。miRNA与多种疾病的发生、发展及预后密切相关，miRNA375是作为致病因素参与高血压颈动脉斑块阳性疾病的发生和发展，其过高表达对高血压颈动脉斑块阳性患者可能有促进作用[2]。miRNA作用的机制主要有：①通过与靶向RNA完全或者近似完全配对，发挥与干扰RNA类似的作用，降解靶mRNA，抑制其翻译；②通过与mRNA的3’UTRs不完全互补结合，主要抑制靶RNA翻译时启动和延长阶段而达到基因沉默作用。miRNA与多种细胞的增殖、凋亡、异化、侵袭、迁移和免疫应答等生物进程有关[1]。miRNA可以作为心血管疾病进展的标志，参与心肌凋亡的调控；miRNA也可以通过靶向抑制Th2炎症反应降低激素抵抗型气道高反应疾病的临床症状；miRNA其异常表达也是肿瘤初始与进展阶段的关键。在人类，一些miRNA高表达，其功能类似于致癌基因，一些miRNA低表达，功能类似于肿瘤抑制基因。尽管miRNA可以显示促进或抑制肿瘤发生，但其主要的功能是像TSGs一样通过负性调控编码蛋白质的致癌基因调控细胞增殖和凋亡[3～9]。现就miRAN9对肿瘤的调控机制综述如下。　　1miRNA9在肿瘤中的异常表达及机制　　miRNA9是miRNA家族成员中的重要一员。在人类，成熟的miRNA9被三个独立的基因编码，分别为miRNA91、miRNA92、miRNA93，其定位于染色体1、5和15[10]。miRNA9通过在不同组织中的异常表达提示肿瘤的发生或进展，有可能成为肿瘤早期诊断的标志物。在原发性脑瘤，miRNA9升高并且为神经致癌作用非常重要的因子[11]；在宫颈癌中，miRNA9过表达，提示在肿瘤发生、发展过程中的促瘤作用[12]。然而，miRNA9在大多人类癌症中表达下调，包括胰腺癌、卵巢癌和直肠癌，并且与乳腺癌和直肠癌恶性进程相关。miRNA9表达异常与其编码基因的启动子异常甲基化有关。DNA甲基化是典型的表观遗传标志，在胚胎发育、染色体失活、调控基因表达等方面发挥重要作用。DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化， 使DNA 失去限制性内切酶的切割位点以及DNA酶的敏感位点，使染色质高度螺旋化，凝缩成团，失去转录活性，因此启动子甲基化能沉默基因表达从而使miRNA9表达下调，去甲基化则能使其表达上调。在癌症中，通过甲基化调控最有特征性的miRNA 是miRNA9。Lehmann 等[13]指出：通过CpG岛甲基化介导的hsamiRNA91的失控是乳腺肿瘤发生的早期事件。研究也发现对比正常胃组织，在胃癌组织和细胞系中，miRNA9编码基因两个启动子CpG岛的甲基化显著升高，提示在胃癌中miRNA9表达下调是由于miRNA9编码基因的启动子区域异常甲基化。　　2miRNA9对肿瘤生物学行为的调控及机制　　调控肿瘤增殖凋亡和细胞周期　　细胞增殖、凋亡和分化之间的平衡对保持组织器官的形成和发育具有重要意义，其失衡与肿瘤的发生、发展密切相关。细胞的增殖、凋亡受到多种基因及信号通路的调控。miRNA9通过沉默与细胞增殖、凋亡和细胞周期相关的靶基因调控肿瘤的增殖、凋亡和细胞周期的变化。miRNA9通过对影响肿瘤细胞生物学行为的靶基因的调控，从而影响基因的转录和翻译，达到对多种信号传导通路进行调控。Hsu PY等[14]报道miRNA9在乳腺癌细胞系中的表达明显导致P53相关凋亡通路的大量基因表达改变。在胃癌中CyclinD1和Ets1是miRNA9的直接目的基因，miRNA9通过抑制CyclinD1基因的表达，结合CyclinD1在调控细胞周期和细胞增殖中扮演的关键角色，进一步研究发现miRNA9通过目的基因CyclinD1显著抑制体外胃癌细胞周期和细胞增殖作用[15]。而在卵巢癌，通过直接的目的基因NFKB，miRNA9异常表达抑制体内和体外细胞系的增长[16]，黑色素瘤也通过靶基因NFKB，miRNA9抑制细胞的增长和转移[17]。在宫颈癌中，曾康康等[18]的研究发现：miRNA9高表达促进宫颈癌细胞的增殖，可能是通过沉默靶基因FSTL1和CDH1的表达发挥作用。然而，由于调控肿瘤增殖、凋亡的基因众多，信号通路复杂，miRNA9作用的机制还有待更进一步的研究。　　调控肿瘤的侵袭转移　　肿瘤的侵袭转移能力与细胞间的黏附作用有关，细胞的黏附作用降低，彼此失去联系，则细胞运动和迁移能力增加。miRNA9家族基因可以通过