低剂量格列本脲在大鼠的药代动力学研究及其在重症脑血管病患者的小样本临床研究神经病学专业论文.docxVIP

硕士学位论文低剂量格列本脲在大鼠的药代动力学研究 硕士学位论文 低剂量格列本脲在大鼠的药代动力学研究 及其在重症脑血管病患者的小样本 临床研究 硕士研究生：李星 指导老师：潘速跃 摘要 格列本脲，自1969年起作为一种降糖药用于II型糖尿病的治疗，作用机 制为促进胰岛素的释放从而降血糖。近年来，低剂量格列本脲在各种神经系统 疾病中展示出多样的脑保护作用，这引起了研究者们极大的兴趣。格列本脲被 证实在缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤等多种疾病的动物模型中有神经 保护作用。此外，回顾性研究也显示，格列本脲可以减轻缺血性卒中后的脑水 肿。 国外针对格列本脲脑保护作用的研究，在大鼠使用腹腔注射的给药方式， 在临床试验中使用静脉持续泵注的给药方式【1一。而格列本脲在我国作为一种口 服降糖药，具有价格低廉，口服吸收好等明显的优势。国外研究所使用的静脉 注射剂型的格列本脲(RP．1127，Remedy Pharmaceuticals)有很好的安全性且 很可能有临床治疗价值，但该剂型从临床试验到上市必然仍要经过漫长的时间。 相比之下，口服制剂的格列本脲已经作为一种相对廉价的降糖药物在临床上有 数十年的使用历史，其安全性已经得到了广泛的证实。值得注意的是，相比于 用于2型糖尿病的降糖治疗，格列本脲在神经保护作用方面所需要的剂量更低 【2】，因此将具有更好的安全性。 既往针对格列本脲的药代动力学研究，所使用的剂量均为针对治疗糖尿病， 万方数据 中文摘要产生降血糖所用的相对高剂量，而针对格列本脲的脑保护作用，文献中所涉及 中文摘要 产生降血糖所用的相对高剂量，而针对格列本脲的脑保护作用，文献中所涉及 的剂量均低于格列本脲作为口服降糖药所需要使用的剂量。低剂量格列本脲的 药代动力学尚未有研究，我们的研究将为下一步临床试验做好准备。 我们进行了如下实验研究： 第一章低剂量格列本脲在大鼠的药代动力学研究 第一节低剂量格列本脲口服给药与腹腔注射给药在正常大鼠体内的药代 动力学对比研究 实验目的；研究低剂量格列本脲口服给药与腹腔注射给药在正常大鼠体内 的药代动力学特性。 实验方法：20只大鼠随机分为口服组和腹腔注射组(n=10)。口服组大鼠灌 胃给予格列本脲混悬液1 mg／kg。腹腔注射组给予格列本脲10 la g／kg。两组大 鼠分别于给药后5、 15、30、60、90、 120、 150、 180、360、720 min 采血，以LC．MS／MS法测定格列本脲在大鼠血浆中的浓度，并监测血糖。 WinNonlin药代动力学分析软件计算药代动力学参数。 实验结果：格列本脲的线性回归方程Y=1．1731x．O．0127。线性范围 1．02-204 ng／mL，相关系数R2 O．9996。所测定的格列本脲的高、中、低浓度的 日内、日间精密度的变异系数(CV)值均小于5％。高、中、低浓度的格列本 脲在大鼠血浆中的平均回收率分别为(99．37士7．22)％、(101．63 4-5．91)％、 (95．19士2．44)％。口服组大鼠血浆中格列本脲的药时曲线较腹腔注射组右移， 即达峰时间延长，两组格列本脲峰浓度均在20-25 ng／mL之间。口服给药1 mg／kg 与腹腔注射给药10 I．tg／kg相比，格列本脲在大鼠体内的药物峰浓度(C。。)、 半衰期(tl，2)、药时曲线下面积(AUCj。髓)无显著性差异(P0．05)。口服给药 组达峰时间(Tmax)较腹腔注射给药组明显延长，差异具有统计学意义(P 0．05)。给药前两组大鼠基础血糖水平在6 mmol／L左右，在12 h的血糖监测过 程中，口服组大鼠血糖最低至4．9 mmol／L， 腹腔注射组大鼠血糖最低至4．7 II 万方数据 硕士学位论文mmol／L。两组大鼠均未出现低血糖的情况。 硕士学位论文 mmol／L。两组大鼠均未出现低血糖的情况。 实验结论：本实验建立了一种精确简便的低剂量格列本脲在大鼠的血药浓 度测定方法。口服1 mg／kg格列本脲，可以在大鼠体内产生与腹腔注射给药lO I．tg／kg相近的血药浓度，两种给药方式并具有相似的药时曲线下面积。低剂量 的格列本脲在口服给药及腹腔注射给药时都是安全的，12 h监测过程中并未有 低血糖的发生。 第二节低剂量格列本脲口服给药与腹腔注射给药在MCAO大鼠体内的 药代动力学对比研究 实验目的：研究低剂量格列本脲口服给药与腹腔注射给药在MCAO大鼠体 内的药代动力学 实验方法：20只SD大鼠随机分为两组，MCAO口服组及MCAO腹腔注 射组，n=10。两组大鼠分别进行MCAO模型后股静脉插管。拔出线栓口立即 给予相应剂量的格列本脲，MCAO口服组大鼠灌胃给予格列本脲混悬液l mg／kg，MCAO腹腔注射组大鼠给予格列本脲lO鹏／kg。两组大鼠分别于给药