非甾体抗炎药的全选择.pptVIP

非甾类抗炎药的诞生 突破性的COX假说 花生四烯酸代谢 COX假说的意义 COX-2 假说 COX-2 假说解释抗炎药的疗效与不良反应 新型NSAID的研究基础 两个假说： 1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反应来自胃肠道； 2，COX-2 选择性NSAIDs的胃肠道不良反应要少于非选择性NSAIDs， 选择性COX-2抑制剂，只保留对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制 COX-2抑制剂的理想模式 在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性 在等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统NSAIDs表现出较少的胃肠道副反应 CLASSVIGOR 研究 1998年，1999年塞来昔布和罗非昔布相继上市 CLASS－塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究 VIGOR－罗非昔布胃肠道结果研究 试验设计 VIGOR 研究的结果 -罗非昔布 CLASS研究结果 -塞来昔布 罗非昔布对上消化道的影响:内窥镜研究 塞来昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究 胃肠道安全性小结 默克公司撤回罗非昔布（万络） ——COX-2抑制剂安全之争 COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？ 心血管不良反应限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应”？ 如何合理应用COX-2抑制剂？ 心血管不良事件: VIGOR研究中 心血管不良事件: CLASS研究中 CLASSVIGOR 研究中心肌梗死的分析 CLASS和VIGOR的荟萃分析 并发溃疡相对风险荟萃分析 COX-2抑制剂显著增加严重不良反应 COX-2抑制剂组总体死亡率增加 心血管安全性小结 昔布类药物可能增加心血管事件的相对危险性，并与剂量相关 非甾体药物对肾功能的潜在影响 COX-1对肾小球滤过率调节的研究 COX-2对肾小球滤过率调节的研究 肾脏不良反应—— 罗非昔布所致末梢性水肿 肾脏不良反应—— 塞来昔布所致末梢性水肿 肾脏不良反应—— 罗非昔布所致高血压升高 肾脏不良反应—— 塞来昔布所致高血压升高 对老年人血压的影响 NSAIDs及COX-2抑制剂对肾影响  COX－2抑制剂引起的肾脏不良反应与非特异性NSAIDs相似： 肾功能衰竭和血压升高发生率较低 水肿和血压升高的发生率与COX－2抑制剂的剂量有关 用药平均10天可致原肾功正常或有肾病变者发生肾衰 高危人群 已有肾损伤 心衰 肝功不全 糖尿病 服利尿剂或ACE抑制剂 老年人  早期临床资料提示 SCOX-2 对照药 疗效 = 窥镜溃疡 总SE = 撤药率 = 水肿 = 高血压 = 心梗 (或pla) 栓塞倾向 + COX-1参与炎症 敲除COX-2基因鼠的炎症和对照鼠同,其炎症反应时间明显长于对照1 敲除COX-1基因鼠与对照比,仅轻度炎症1 慢性炎症晚期，COX-2有抗炎作用2 提示： COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用 COX-2主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用 COX和胃 人胃两种COX表达相同 COX-1不是唯一产生保护性PG的酶 COX-2同样也是胃肠组织的要素酶，对胃肠黏膜完整性发挥重要作用 COX在肾 COX-1 COX-2 成人肾 集合管 小球足C 皮、髓质间质C 动、静脉内皮 入小动脉内皮C 和平滑肌C 人胎肾 集合管 动、静脉内皮 足细胞 和平滑肌C 成熟的小球 COX-1 和 COX-2在肾 敲出鼠COX基因： COX-1 COX-2 新生鼠 无异常 发育不良 功能肾单位少