肝细胞肝癌中trailr的表达及trail的抗癌作用研究外科学普外专业论文.docxVIP

竺!型苎查!竺塑!!堡——』!_!!坐前言 竺!型苎查!竺塑!!堡——』!_!!坐 前言 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis—inducing ligand，TRAIL)属TNF超家族新成员，能与其相应受体 (TRAIL receptor，TRAILR)结合，启动细胞内的信号转导，激活Caspase级联反 应诱导细胞凋亡。TRAIL蛋白是一种II型糖蛋白，分子量为32．5KD，等电点7．63， 其C末端的胞外区与TNF家族的其它成员有着较高的同源性。TRAIL广泛表达于 正常人的多种组织中，胞外区形成可溶型同源三聚体的亚结构，作用于其相应受 体而发挥生理效应。膜结合型TRAIL(全长的TRAIL)和可溶型TRAIL(胞外区C端 的114—281位氨基酸)在体外均能诱导多种肿瘤细胞的凋亡，作用谱广。TRAIL通 过与靶细胞表面的受体特异性结合而发挥作用。目前己发现的TRAILR有五种两 大类，包括TRAILRl／DR4，TRAILR2／DR5／TRICK2／killer，TRAILR3／DcRl／TRID／LIT， TRAILR4／DcR2／TRUND，OPG(osteoprotegerin)。死亡受体(death receptor，DR) DR4和DR5具有与TNF受体超家族其它成员类似的胞浆死亡区，与TRAIL特异性 结合后可通过死亡结构域激发和传递凋亡信号，激活caspase蛋白酶解级联反应， 导致细胞死亡。诱捕受体(decoy receptor，DcR)DcRl和DcR2的胞外区均有2个 与DR4、DR5高度同源的富含半胱氨酸的重复序列，能够与TRAIL结合。但是DcRl 无胞内区：DcR2的胞内死亡区不完整，呈无功能的截断状态。因此DcRl和DcR2 与TRAIL结合后都不能传导凋亡信号，其可溶性形式能与DR4／DR5竞争同TRAIL 结合，抑制配体介导的细胞凋亡，OPG在体内有抑制破骨和增加骨密度的功能， 并与TRAIL有交叉性调节作用，OPG为一个可溶性的胞外受体，不能诱导细胞凋 亡，并能与DR竞争与TRAIL结合，故可作为诱捕受体起作用。 研究表明，TRAIL可能主要通过两条不同的信号通路调控凋亡．其一是通过 caspase传递凋亡信号，其二是通过活化NF—K B进行基因诱导调控。抑制TRAIL 诱导的NF—K B活化可增强TRAIL诱导的凋亡，并减弱细胞对TRAIL诱导凋亡的 抵抗力。死亡受体DR4或DR5通过其胞外区与TRAIL结合并活化后，其胞内的死 !!璺苎圭兰苎煎!!堕 !!璺苎圭兰苎煎!!堕 一———旦皇∑羔!i丝曼 亡结构域相凝聚集，并逃一步通过同螬作用募集结合器骚自(FADD)。FADD接收到 瑟亡受髂簧遴熬凋亡痿弩惹+将雩|起魏肉ca$pase黪藏髂帮procaspase在萁窳壤 静髑部募集鞠串联缀含，扶蕊形成“TRAIL-DR4、DRS-FADD-procaspase分子”大 分子复台体，即凋亡酶体(apoptosome)。凋亡酶体形成后，其分子中的procaspase 逶过鑫身拳瓣蘸藏隽存活甄豹caspase，并滋一步激活caspase级联爱窿。在 TRAIL介导静掇亡串，雷先被激活静常豢是caspase-8。caspase-8在其结秘域孛 含有两个死亡效应区(death effect domain，DED)，这使其具衡强大的死亡效成激 发翻转簿功麓。caspase-8辫纯基黢够弓|发caspase爨鑫酶释缀联爱瘟，并遴一 步键斌承解激溅箕下游瓣困源酶，燕caspase-6、caspase一7簿，最瑟激潘其效旋 物caspase“3发生生物效应。caspase的蛋白酶鳃级联反应熊够不麟传递和放大 鞠亡麓萼，麸薅雩{发对TRAIL敏感数耀黢发生大蟹、恢逮器礴亡反斑。TRAIL逶 过死亡受体DR4、l DR5翻缀受傣OcRl、DcR2赍导的建宅嫠号馋嚣模式见整l、嚣 2所永。 整l豫A亿陡嬲L逢过廷亡受髂DR4、DR5粒鹱受体DcR!、DcR2舟簿豹簿妻稼弩砖警攘斌。 圈2 TRAIL满导肿瘤细胞凋亡的特予作用机制同FasL和TNF类似，均通过形成同源兰聚体 瓣器霹箕嚣亡受体，孳|袭其延安拣梅域DD整挥效癌，飙霹涛鼯娴艇涌亡。 ．———』兰羔兰坐!!壁婪查篁苎垫!篁堡 ．———』兰羔兰坐 !!壁婪查篁苎垫!篁堡 TRAIl。能介导只表达DR4／DR5的细胞包括肿瘤细胞的凋亡，而正常纲腱在表 达DR4／DR5的阅时也表达D