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第二篇 疫苗 第七章 疫苗概论 疫苗是一种特殊的药物，是一类由免疫学的经验、理论和生物技术共同发展的产品，他与一般药物具有明显的不同： ① 一般药物主要用于患病人群，疫苗主要用于健康人群； ②一般药物因疾病不同而用于不同年龄段的患者，疫苗注要用于婴幼儿和儿童； ③一般药物主要用于治疗疾病或减轻患者的症状，疫苗主要用于通过免疫机制预防疾病发生，④人类可以通过一般药物减轻痛病，但只有通过疫苗才能彻底控制和消灭一种疾病，如已被人类消灭的天花。 第一节 疫苗的历史、发展的前景 一、微生物学的黄金时代和第一次疫苗革命 微生物学的黄金时代始于19世纪中叶，并一直延续到20世纪初。 1673年荷兰人制造出可放大400倍的第一架原始显微镜，为微生物学黄金时代的到来奠定了基础，从此人们借助于显微镜认识到了无处不在的各种微生物。 19世纪中叶，法国人Pasteurize经过研究发现，有机物质的发酵和腐败是有空气中微生物的污染造成的，传染病的流行是由病原微生物的传播引起的，如此揭开了微生物学黄金时代的序幕。 1876年，德国人Robert Koch 首先发明了细菌分离培养法，从此陆续发现了各种致病细菌。 1889年，并由此展开了微生物学黄金时代。 1877年Pasteur首先获得了减毒的霍乱杆菌。观察引起鸡霍乱的细菌在培养基上培养两个星期以后便失去了致病的毒力，将这种陈旧的培养物给鸡接种后不能使鸡感染得病，更重要的是，如果自用新鲜的强毒菌来攻击这些鸡，它们都没有得病。 Pasteur的结论是：细菌的陈旧培养物发生了一些变化而减低了它的毒力，但却保留了免疫原性。Pasteur应用他的理论使引起牛、羊和人类炭疽杆菌减毒 。他发现将炭疽杆菌在42~43℃培养两周以后，细菌失去了毒力而且不产生芽孢。在这些早期的实验中，Pasteur建立了免疫预防的原则。他在接种程序中首先使用减毒十分彻底的细菌以保证安全性，所后再用低毒细菌加强免疫来增加免疫原性。 1881年5月5日在法国进行了具有历史意义的公开实验。24头绵羊、一头山羊和六头牛首次接种了彻底脱毒的炭疽疫苗。 在5月17日用未完全减毒的细菌进行加强免疫。 5月31日对免疫动物和数目同样的对照动物用强毒炭疽杆菌攻击，结果未接种疫苗的对照动物中，绵羊和山羊全部死亡，四头牛病情严重，而在免疫动物中只有一头绵羊死亡。 实验的成功使得炭疽疫苗在短时间内在法国被广泛使用，pasteur 也因此被称为疫苗之父。 Pasteur及其助手在获得炭疽疫苗以后，将注意力转到预防狂犬病的研究中，提取患狂犬病动物的神经组织注射到兔子的脑膜下，待兔子死亡以后，将它的脊髓取出再给另一只兔子注射，是狂犬病毒在兔子中一代一代传下去；然而他们发现，如果将脊髓干燥15d后再给兔子注射就失去了传染性。将干燥的兔子脊髓溶解在盐水中，给动物每天注射一次，连续注射14d，即获得免疫保护力。 以Pasteur的出色成就为代表，从19世纪末至20世纪初在世界上掀起了第一次疫苗革命。从此人工减毒活疫苗的研究不断发展，迄今不衰。 但是在研制减毒活疫苗的过程中人们发现，有些微生物的毒力不易减弱，或毒力减弱后就失去了免疫原性，或减弱后有毒性恢复的危险。 1886年Salmon Smith 发现加热杀死的强毒猪霍乱杆菌仍具有很好的免疫原性，随后鼠疫、霍乱、伤寒、百日咳等死菌疫苗相继问世。 到19世纪末，新的病原菌一经分离，不久相应的死疫苗就能很快被研制出来并用于临床预防感染。 有的细菌如白喉和破伤风等的致病因子不在菌体本身，而在于细菌所产生的毒素。毒素虽然是很好的抗原，但因其毒性太强，不能注射人体。 1923年法国人Ramon发现用甲醛解毒的方法，把白喉和破伤风等毒素变成无毒而有免疫原性的类毒素。 1984~1950年Enders等用人胚胎非神经组织培养脊髓灰质炎获得成功，随后细胞培养技术得到飞速发展，病毒学突飞猛进，培养出多种病毒，病毒性疫苗也不断诞生。 以Pasteur于19世纪末研制出鸡霍乱疫苗、炭疽疫苗和狂犬疫苗为标志的第一次疫苗革命，拯救了无数生命，大量的烈性传染得到了控制，使人类的平均寿命延长了数十年。这是科学家们对人类的伟大贡献，是疫苗立下的丰功伟绩。 二、以重组DNA技术为代表的第二次疫苗革命 以Pasteur的工作为代表的第一次疫苗革命基本上是在细胞水平上研究和开发的。 从20世纪70年代中期开始，分子生物学技术迅速发展，使得从事疫苗研究的科学家得以在分子水平上对微生物的基因进行克隆和表达。与此同时，化学、生物化学、遗传学和免疫学的发展在很大程度上为新疫苗的研制和旧疫苗的改进提供了新思路、新技术和新方法。 1986年用基因工程制备的乙肝表面抗原获得成功并正式作为肝炎疫苗用于临床。于此前后，肺炎、脑膜炎和流感嗜