病毒载体在基因治疗中的应用.PDF

维普资讯 中国肿瘤生物治疗杂志 1996 ChinJCancerBiother D～ec…；3…(4) 病毒载体在基因治疗中的应用 邱双健 综述 叶胜龙 审阅 (上海医科大学肝癌研究所 上海 200032) 摘 要 基因治疗是j丘年兴起的一种新的治疗摸式。其关键之一在于使用有效的手段将 目的基因准确地导人靶部位并有效， 持久表达．在目前所用的基因转移技术中．病毒载体尤其引人注目。本文综述腺病毒载体，单纯疱疹病毒载体，腺相关病毒载体 等病毒载体舟导的基因转染的途径及其在遗传病，代谢病和肿瘤治疗中的应用。 关键词 病毒载体；转染；基因治疗 随着对人类基因组合与表达的深入理解及基 膜中仍可检测到小肌营养不 良蛋白质的稳定表达 ， 因构建与转移技术的进步，人类基因治疗已从理论 而且表达的蛋白质可以保护肌肉不发生由于肌营 走向现实，并为遗传性疾病。代蹴性疾病以及肿瘤的 养不 良丽带来的变性 。将编码人类LDL受体的腺 治疗开辟了崭新的有可能是从根本上治愈病魔的 病毒载体静脉注射到正常鼠，发现在9O％的肝实质 手段。对将有潜在治疗作用的基因有效地转染人所 中都有LDL受体蛋白质的表达并可致血浆中胆固 要修饰的细胞群的需要已经推动了基因转移技术 醇水平急剧下降和 I标记的LDL清除率上升 。 尤其是病毒载体技术的发展 传统的逆转录病毒载 囊性纤维化(CF)基因治疗的关键在于是否能 体具有不能转染非分裂细胞、司能导致插入突变等 将编码CF跨膜调节蛋 白(CFTR)的cDNA有效地转 缺点，促使人们在继续寻找改进措施的同时积极研 染到呼吸遭柱状上皮细胞并表达CFTR，CFTR可以 制其他类型的病毒载体．本文就除逆转录病毒载体 纠正病人c1一运输缺陷从而产生治疗效果。体外临 以外的腺病毒、单纯疱疹病毒和腺相关病毒载体在 床前期试验证实在培养的囊性纤维化病人的呼吸 基因治疗中的应用作一综述。 道上皮中低剂量的腺病毒载体可以纠正Cl啭 运缺 陷 ，而体内试验中即使用高剂量的载体也只能纠 1腺病毒载体 正部分Cl啭 运缺陷而根本不能纠正Na一转运缺陷， 这反应了体内(柱状上皮)，体外(基膜细胞样表型)试 腺病毒载体的宿主范围很广泛，使用安全，可以 验中暴露于腺病毒载体的不同细胞类型对Ad5的转 感染神经元和肝细胞等静止的或终末分化的细胞。 染敏感性不同 为进一步提高治疗效果就必需准确 没有包膜．转染效率高．在病毒产量达到最高水平后 地将载体导向靶部位 。 仍可长久聚集于细胞中。但腺病毒基因组不能整合 在癌症的基因治疗研究中．不需要将编码野生 到宿主细胞染色体．宿主所产生的免疫反应使腺病 型p53蛋白的重组腺病毒载体直接注射到肿瘤或在 毒载体只能一过性表达…。 体外已用该载体预处理过的肿瘤细胞中．载体就可 许多研究表明腺病毒载体具有潜在的治疗许 以在体内表达野生型p53并有效抑制多种肿瘤细胞 多遗传病和获得性疾病的能力。将编码人 1．抗胰蛋 的生长，提高荷瘤裸鼠的生存时间，所表达的野生型 白酶的腺病毒载体经支气管注入仓 鼠肺中可使其 p53可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并可作为 肺上皮细胞表达和分泌人 1．抗胰蛋白酶达1周之 凋亡诱导剂增强化疗或放疗 的效果…。编码 久。将编码阳性XI因子的腺病毒载体直接经门脉血