第二章 药物多晶型.ppt

分辨药物晶体和非晶体结构，研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶测定有无晶体的双折射（birefringence）特性。热台的偏光显微镜还可以研究多晶型及其相变，可以准确、测定晶体的熔点；对于具有各向异性的动植物材料（如纤维蛋白、淀粉粒的结构），具有特殊的鉴定作用。 偏光显微镜（ polarizing microscope） * 偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，既装在载物台下放的起偏镜（又称下偏光镜），和装在镜筒中的分析镜（又称上偏光镜）。偏光显微镜的类型很多，但其基本结构相似，图为我国江南光学仪器厂出品的XPT型偏光显微镜。 起偏镜与检偏镜（分析镜） 起偏镜：由人工合成偏光片组成，从光源投射来的普通光线通过起偏镜后，既成为振动方向固定的偏光，其振动方向通常以PP表示。下偏光镜可以转动，以便调节其振动方向。 分析镜：也由人工合成偏光片组成，装在镜筒中部，可根据需要推进或拉出，通常以AA表示。 * 正交偏光镜的装置及光学特点 正交偏光镜间的消光现象 * 固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。所谓正交偏光，就是除用下偏光镜外，再推入上偏光镜，并使两偏光镜的振动方向互相垂直。若把药物晶体或无定型样品的载玻片放在载物台上，可出现不同的光学现象。在正交偏光镜间，放非结晶的试样载玻片时，视域完全黑暗图，因为由光源射来的光线经反射镜进入下偏光镜后，就成为振动方向平行PP的偏光。 正交偏光下观测固体药物 在正交偏光镜间呈现全消光的物质，如玻璃等；偏光由晶体的晶轴方向射入时，也出现消光现象，其代表化合物有氯化钠等。结晶化合物，由于结晶结构不同和偏光射入时的双折射作用，在上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360o时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动方向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，也可决定晶体所属的晶系。一般四方晶系的对称消光角近于45o，近于30o和60o的则为六方晶系，Watnabe等用该方法鉴定盐酸硫胺、溴戊酰尿素、氨苄青霉素等。 结晶化合物与消光角 此外，借助于偏光显微镜可测药物晶体的折射率，该参数也是鉴定药物晶体及其同质多晶型的重要参数，由于晶体的不同方向折射率不同，显然只有测定最大折射率才有意义。 近年来以电子显微镜直接观察晶体结构的技术发展迅速，以扫描电子显微镜可在荧光屏上从各个角度直接观察晶体。 其他常用的方法 光谱法在多晶型的研究方面也取得了较大的发展。随着漫反射池灵敏度的提高，漫反射光谱法在药物多晶型的研究中起到了越来越重要的作用。Hartauer KJ等将傅立叶红外光谱与漫反射相结合测定磺胺甲噁唑中两种晶型的含量。红外光谱可用于药物多晶型的定性、定量分析。红外吸收与晶体中分子之间的排列有关，所以晶型不同其红外光谱可能有差异，可以用来鉴定不同晶型。 * Black DB等用红外光谱测定地高辛结晶度，用来控制制剂的质量。同时，利用近红外区光谱特征来确证和检测不同晶型含量的研究也愈来愈多。Tudor AM等利用近红外区光学特征测定氯霉素A、B晶型的含量，其测量值和实际值线性关系良好，其相关系数达0.99。有人测定了不同温度下CNMDR图谱等。 其他常用的方法 * 总而言之，凡能检测出晶型转变所引起的物理性质的差异的方法，就能用作多晶型的测定，如：以膨胀计来测定可可油多晶型的比容变化；以恒温恒湿方法来研究甲磺地脓水合物的结晶水含量；通过转型过程热力学参数（ΔH，ΔS与ΔG）的测定，研究转型机制等等。 * 药物多晶型研究的几个目的 1.规避新药的专利，尽早进入市场； 2.为制剂研究服务，改善药物剂型，提高生物利用度和药效； 3.为制剂生产服务，改善制剂工艺的可操作性，尽量避免制剂中药物的晶型转变； 4.为原料药生产服务，获得单一晶型的原料药，有效去除杂质；防止原料药储存过程中的晶型转变； 5.提高中间体生产中的可操作性，有效去除杂质，提高各中间体收率。 * ＦＤＡ对晶型药物申报的要求 １.多晶型研究的举措，该药物是否存在多晶型，如果有，应分别描述其XRPD、ＤＳＣ、显微镜和光谱特征。 ２.各种晶型是否有不同的熔点、溶解度和稳定性等性质，如果是，是否会影响药物的安全、性能和功效，应作出对药物多晶型可以接受的判断。 ３.药物的性能试验结果，是否已掌握晶型比例变化影响溶出速率的影响，以及能否控制。如果控制不了，则要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和和功效的晶型变化并据以作出判断。 FDA只接受一种药物一种晶型的注册备案。 * * SFDA在申报全新药是中晶型药物的要求 1.研究不同晶型的制备方法，并能提供有效制备