酪脯肽-中国医学科学院药物研究所.DOC

10骨重建激活剂—酪脯肽 类 别：化学药品第1.1类 适 应 症：骨质疏松、骨折、骨疼痛 剂 型： 注射剂 进 度：临床前研究 知识产权: 已申请国内国际化合物专利 转让方式：合作开发或技术转让 研究背景： 广为人知的骨质疏松（OP）可由女性绝经后内分泌失调、男性老龄化、药物（如皮质激素、抗癌药物）等多种因素导致。OP伴随的骨疼痛、频发骨折、股骨头坏死以至瘫痪残疾给广大患者造成巨大的痛苦。OP发病的机制与骨代谢哦中的骨重建(Bone remodeling)过程直接相关。该过程是由破骨细胞（OC）及成骨细胞（OB）的交替活化而达到的平衡过程。令人遗憾的是目前临床治疗OP的主流药物均属以OC为靶向的骨吸收抑制剂类型。例如双磷酸盐药物，它虽然能增加骨矿密度、减轻骨吸收，但是长期服用后骨吸收比为减少的后果是骨重建部位也减少，使骨质进一步脆弱，反而增加了骨折的发生。因此开发以OB为靶向的骨生成活化剂，并与骨吸收一直剂配合应用，才是激活骨重建、有效防治OP的理想方式。 研究进度： 一、药学研究: 1 化学合成： 已建立了目标化合物的已建立了可行性强、经济、环保的合成工艺，经纯化的产物符合药理活性实验要求。 2 质量控制：正在研究中。 3 剂型： 现阶段采用皮下注射剂。 二、药理毒理研究： 1. 药效学研究：体外OB培养增殖活性达到10-11M浓度。切除卵巢（OVX）的OP大鼠模型体内实验表明，与阿伦磷酸钠交替给予酪脯肽的序贯治疗使骨形态计量学、骨动力计量学指标明显优于单独使用阿伦磷酸钠治疗组 2. 一般药理： 计划研究 3. 毒理研究：初步的毒理学研究未发现有明显毒性。 4. 药代：计划研究 5. 作用机理：促进成骨细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞的增殖，调节碱性磷酸酶的活性，促进基质矿化。 市场及其环境分析： 国外统计数据表明，全球约有2亿人患有骨质疏松症，在需求的拉动下，已形成了百亿美元的市场。我国骨质疏松症患者（包括骨量减少）已有8400万人，占总人口的6.6%，预计到2010年，潜在的骨质疏松症患者将增至1.14亿人；2025年达到1.5亿人。因骨质疏松的影响，50岁以上老人髋部骨折的发生率在南部城市为11.26/10万、在北方地区为74.6/10万，髋部骨折的平均发病年龄为67.2岁，骨量低下和骨质疏松症是导致老年人骨折主要因素。 而多项调查研究表明，经过健康宣传教育的影响，人们对骨质疏松症的知晓率已达到65%，但认为需要防治的只有10%，而真正得到正确合理治疗的仅有2%。随着国家医保覆盖面的扩大，我国以社区为基础的新型城市卫生服务体系建设加快步伐，优化城市医疗卫生资源配置，发展社区卫生服务，成为方便群众防病治病的一个重要举措，从而带动了这类药物市场的增长。据中国药学会统计，2007年，国内16城市样本医院肌肉骨骼系统用药金额为9.5亿元，同比上一年增长了39.54%，高于平均增长率近11%。另据SFDA南方医药经济研究所最新数据表明，2006年，国内样本医院骨质疏松8个主要品种用药同比2005年增长了38.46%。据专业人士推算：中国骨质疏松药品市场销售总规模大概为90亿元。 本项目在成药后将成为治疗骨质疏松的一线药物，按照目前的市场情况推算前景将非常可观。 创新之处： 酪脯肽是以内源性成骨生长肽（OGP）为先导物，经结构改造，研发出来的一类对成骨细胞（OB）具有很强的增殖与激活功能。体外OB培养增殖活性达到10-11M浓度。 值得指出的是代表骨重建活跃的指标OV/BV（相对类骨质体积比）、OS/BS（相对类骨质表面比）、sLS/BS（四环素.单标长度/骨小梁周长）、dLS/BS（四环素双标记长度/骨小梁周长）、骨矿化指标如MS/BS（骨矿化表面）、MAR（矿化沉积率）等指标均明显优于单独使用阿伦治疗组。比较中，酪脯肽化合物明显优于阿伦组。此点表明酪脯肽将成为改善骨质量、减少骨折、全新的治疗骨代谢异常的一线药物。 研发团队 课题负责人 王德心：研究员、博士生导师。 研究领域：多年来一直从事药物化学工作,尤其最近二十多年来专门从事多肽药物合成。在美国留学期间参加了人体转移因子(h-TGF)-α的构效关系研究、内皮素的构效关系研究、伪肽合成、多价抗疟抗原肽合成、肽库合成、大肽分子多个二硫桥的氧化生成研究。 承担课题：主持国家自然科学基金及多项部级的研究课题：“人体卵泡促性腺激素释放肽的结构改造”、“新型乙肝疫苗合成肽的研究”、“食管癌相关基因KC14肽的结构改造及抗肿瘤活性研究”、“骨抑素的结构改造及生物活性研究”、“成骨生长肽的结构改造”。承担了“生长抑素十四肽” 、“奥曲肽”、“亮丙瑞林”、“胸腺素α１”、“胸腺五肽”等新药研发课题。 主要成果：自19