泌尿系统疾病的遗传学.DOCVIP

PAGE PAGE 1 Lecture Notes 泌尿系统疾病的遗传学 张咸宁（细胞生物学与医学遗传学系） 2013/04 一、概述 1．遗传性肾脏病是一组有一定遗传学基础，按一定方式传递的肾脏疾病。最常见的肾脏疾病——慢性肾疾病（chronic kidney disease，CKD）在成人中的发病率估计高达10%。 2．某些肾功能异常疾病呈单基因遗传方式（如多囊肾病），肾功能的遗传率调查（如肾小球滤过率（GFR）的遗传率约为0.33～0.82），以及复杂性肾病具有家族聚集性特点（如终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）、早期CKD）等，均提示泌尿系统疾病具有遗传性。 多囊肾病 1．多囊肾病（polycystic kidney disease，PKD）是人体常见的一种先天性遗传性疾病。依据遗传方式的不同，PKD可分为常染色体显性遗传多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD。OMIM：173900）及常染色体隐性遗传多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD。OMIM：263200）。 2．ADPKD较多见，发病率为0.1%～2.5%，多发生于成人。50%的患者60岁左右时可发展为终末期肾病，占晚期肾病的10%左右。ARPKD的发病率约为1/20 000，多发生于婴儿和儿童，多在早年死亡。 除肾脏改变外，多囊肾病还可以累及肝、脑组织、结缔组织和胃肠系统等全身多个器官。 3．可能存在3种突变基因引起ADPKD，按发现先后分别命名为PKD1（OMIM：601313）、PKD2（OMIM：173910）和PKD3（OMIM：600666）。 PKD1约占致病基因突变的85%，定位于16p13.3，长度约为52 kb，含46个外显子，编码多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1）。PC1是分布于细胞膜的一种糖蛋白，含4 302个氨基酸，包含11个跨膜区。PC1的氨基末端在细胞外，而羧基末端在细胞内。细胞内区域有很多磷酸化位点，与信号转导有关。已发现了436种PKD1基因突变（ADPKD Database，PKDB：）。 PKD2约占致病基因突变的15%，定位于4q22.1，长度为68 kb，含15个外显子，编码多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2）。PC2是含968个氨基酸的跨膜糖蛋白，有6个跨膜序列。其氨基端和羧基端都位于细胞内。PC2与电压激活性钙离子通道同源，可以增加细胞膜对钙离子的通透性。已发现了115种PKD2基因突变。 PKD1基因具有假基因的现象：The 5’two-thirds of the PKD1 gene (exons 1-32) is duplicated six times on chromosome 16 within six pseudogenes (PKD1 P1-P6). The PKD1 P1-P6 pseudogenes share a 97.7% sequence identity with the genuine PKD1, although they carry some large deletions compared with the genuine PKD1 三、GWAS和WES与泌尿系统疾病的遗传学研究 1．GWAS是通过对大规模的群体（病例/对照）DNA样本进行包括单核苷酸多态性变异（SNP）、拷贝数变异（Copy number variation，CNV）在内的全基因组高密度遗传标记并分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。自2005年以来，利用GWAS对多种常见疾病进行了研究，发现和重复验证了近2000个SNP或位点，其中包括以前未检测到的而与疾病密切相关的基因及部分未知基因。但此方法耗资巨大，又容易产生假阳性和假阴性，且发现的与疾病关联的SNP多位于基因间或内含子上，很少位于功能区（如外显子区和5’UTR区）。同时，芯片检测位点有一定的有限性，多数是发现常见变异（Minor allele frequency，MAF 5%），而对稀有变异（MAF5%）和其他结构变异不敏感。目前，GWAS是基于常见疾病/常见变异的假说，而越来越多的研究结果表明许多复杂疾病是由稀有变异造成的，而这种基于芯片的GWAS在实验设计时尚未充分考虑这部分信息， GWAS的技术路线如下： IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，也是引起终末期肾病的一个重要原因。2011年，中山大学附属第一医院的Yu等通过大规模的GWAS研究，揭示了几个与中国汉族IgAN发病可能相