细胞自噬与疾病.pptVIP

* 细胞自噬与疾病(Autophage and Disease) 邓恭华 中南大学湘雅医学院 病理生理学教研室 细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)： 是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成 囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。 一、定义 细胞内成分的主要降解途径 1、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。 2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨 基酸序列并将其降解。 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。 3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。 二、细胞自噬的分类 1、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为大自噬，是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。 2、微型细胞自噬 (microautophagy)，又称为小自噬，是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。 3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。 大自噬进程 第一步：在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜(isolation membrane，IM)，IM增长、扩展、包裹，形成自噬体(autophagosome，AP) ； 第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。 第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。 大自噬的非特异性与特异性 通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。 线粒体吞噬(mitophagy) 过氧化物酶体吞噬(Peroxophagy) 异体吞噬(xenophagy)：细胞内细菌或病毒的吞噬 例如：在酵母，细胞浆进入囊泡靶向通路(cytoplasm-to-vacuole targeting pathway，CVT)的功能就是向囊泡递送特定的蛋白酶，这被认为是一种选择性细胞自噬形式。 图2 细胞自噬的途径 分子伴侣介导的自噬 第一步：含HSC70的分子伴侣/辅分子伴侣复合物与合适的蛋白底物结合； 第二步：该复合物移向溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋白 (lysosome-associated membrane protein type-2A ， LAMP-2A)识别。在HSC70的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶酶体膜。 第三步：底物蛋白被溶酶体酶降解。 三、细胞自噬的生物学意义 1、应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。 2、防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。 如：单纯疱疹病毒感染时，在自噬囊泡中发现有病颗粒。 4、延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。 如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。 长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。 3、维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。 5、控制细胞死亡及癌症 在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出： 自噬性细胞死亡（autophagic cell death） 或 细胞浆性细胞死亡（cytoplasmic death） 昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型例子。 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。 四、细胞自噬与疾病的关系 细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制或促进疾病发生的双面作用： 在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的进程。 在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。 1、细胞自噬与神经元退行性变疾病 细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切关系。 正常情况下：UPS和CMA负责降解细胞内的可溶性蛋白成分； 疾病代偿期：UPS↓和CMA↓，异常蛋白形成复合体堆集；