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充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策 利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没 有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。然而，利尿剂 抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。充血性 心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况卜，心衰患者体内 水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。 一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制 4 ?利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：澤利尿剂由肾近端小 管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襟升支粗 段上皮细胞Na+-K+-CI^运体，从而减少Na4?和水的重吸收。襟利尿 剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何使小管液中利尿剂浓 度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应 取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心衰，低剂量反应很好，因 会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿 影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应 延长，使利尿作用减弱。（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同 程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴 离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利 尿剂浓度减低。因此，对屮到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需 更高的起始剂量。（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足， 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,使肾 动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非當 体类抗炎药(NSAIDS),抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成 减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。 2?钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂浓度降低后，其对 Na+的重吸收能力代偿性增强，此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收 的Na+增多，利尿剂作用减低。 3?远端肾小管上皮细胞增生：Stanton和Kaissling研究发现持续 泵入咲塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增 大，远端小管主细胞增生，转运Na+能力增强。因此，襌利尿剂使用 时间较长后可能使远端小管上皮细胞发生代偿性增生，重吸收Na* 能力增强。 4?神经体液因素的影响：心衰时交感神经系统活性增强，直接促 进肾小管对钠水的重吸收；RAAS激活，使肾血流减少，利尿剂在肾 近端小管分泌减少，降低其尿浓度和达峰时间；RAAS激活所致醛固 酮水平升高直接促进钠水潴留。 5?低钠血症：心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或RASS 激活导致渴觉增强饮水过多而发生低钠血症，肾小球滤过的Na+减 少，髓襟的Na+浓度减低，从而使利尿作用减弱。 二、心衰患者发生利尿剂抵抗后的处理对策 当慢性心衰患者发生利尿剂抵抗时，应首先排除患者是否同时服 用影响利尿剂作用的药物如非笛体类抗炎药等，有无过量摄入钠盐、 低钠血症(V130mmol/L)、肾功能不全或严重胃肠淤血等。并可 采用下列措施： 1 ?由于裸利尿剂半衰期相对短，为减少利尿后钠潴留，应严格限 钠，轻度水肿患者限制在2?3g/d,中重度水肿V2g/d。 2?对于中到重度肾功能不全、严重心衰肠道淤血或服用了非當体 类药物者，可采用静脉注射或持续静脉输注，如用咲塞米40 mg静 脉滴注，继以持续静脉滴注10-40 mg/ho通过连续向肾单位输注襌 利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹，也降低耳毒性风险。 3?不同作用部位、不同作用时间的利尿剂联合应用：不同利尿剂 作用部位和半衰期不同：(1)主要作用于肾髓澤升支髓质部的利尿 剂咲塞米、托拉塞米、布美他尼等阻断Na+-K+-CP转运体，为高效利 尿剂，半衰期较短，咲塞米约仆，布美他尼约1.5h,托拉塞米3-6 ho (2)主要作用于肾髓襌升支皮质部的卩塞嗪类利尿剂主要阻断电中 性Na+?C「转运体，为中效利尿剂，有氢氯嗥嗪、氯嗥酮等，半衰期 相对较长，氢氯嗟嗪5.6~14.8h,氯曝酮35-50 ho (3)主要作用 于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶噪、阿米洛利可阻断钠通道， 为低效利尿剂。螺内酯每日服药-2次时平均半衰期19 h (13-24 h)；氨苯蝶? 1.5-2 h；阿米洛利6-9ho目前指南推荐当发生利尿 剂抵抗时，可增加剂量、增加次数或2种以上的利尿剂联合应用。襟 利尿剂联合嗟嗪类利尿剂如氢氯I?嗪、美托拉宗等；当体内醛固酮水 平明显增高时，咲塞米可与醛固酮受体拮抗剂联用。该联合治疗仅适 用于在静脉使用足量禱利尿剂无明显疗效的患者。足量的静脉用襟利 尿剂指静脉注射或持续静脉滴人总量为160-320 mg/do Jentzer等分 析有关联合使用襟利尿剂和嗥嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利 尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少襟利尿