NO.3——《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答.pdfVIP

上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。 《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答 【注】 （A ）为回答（answer ）的缩写 《关于整体事项》 ※ 问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与 WHO 颁布的相关原则 不一致？ ※ WHO 颁布的相关指导原则为：Multi-source pharmaceutical products: WHO guideline on registration requirements to establish interchangeability (WHO Technical Report Series(TRS 863)), 1996 (Thirty-fourth report of the WHO), Distribution and Sales, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. (1) 仿制制剂试验样品的生产规模。 (2) WHO 规定，BE 试验的受试者例数最少为 12 位；而本指导原则中甚至可比 12 名还少？ (3) 根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE 试验的等效性判定依据可适 当放宽的出发点？ ※※ 《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。关于溶出 行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则” 和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。 (A) (1) WHO 规定：在今后工业化最大生产规模的 1/10 和 10 万个单位（以下均采用“片” 来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于 100 万片，仿制制 剂试验产品的生产规模就不得少于 10 万片。但是，就目前我国仿制药的研发、生产 与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批 10 万片左右。所以，只要 1/10 生 产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制 剂的生产规模就不一定非要 10 万片、为今后工业化生产规模的 1/10 亦是完全可以 的。鉴于以上考虑，我国规定两者任选其一，而非 WHO 规定选择规模大的条件。 (2) 例如对于体内变异性小的药物，采用不足 12 名受试者证明生物等效性亦是完全可 行的。所以，为避免 BE 试验受试者的浪费，本《原则》中未强制性拟定受试者例 【注解1】 数。请研发单位根据药物的实际情况，斟酌拟定 。 (3) BE 试验的目的是使血药浓度-时间曲线下面积（简称AUC ）不足参比制剂80 ％或 超出参比制剂 125 ％的仿制制剂不能进入市场。本《原则》也采用80%和 125%的 限度设定；该两数值是依据置信限为 90%时确定的、这也是目前欧美所普遍采用的 置信限。以此作为判定依据，可将通过 BE 验证的劣质仿制药控制在 5 ％以下，这 完全满足了人们所期望的错误率！所以，即便是不采用该法、而采用其他方法判断 生物等效性，其错误率也必须控制在 5%以下。 在 BE 试验中，药物清除率在受试者体内的不同会随药物的特性而发生变化。对 1 上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@ 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。 于体内清除率变化大的药物（亦称“高变异性药物”、通常指变异系数在 25 ～30% 以上），在置信限为 90%条件下，如要全面彻底地判定生物等效性、所需要的受试