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第十九章 生物技术药物制剂 江西农业大学生物科学与工程学院 生物分离分析教研室 第一节 概述 一、基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物的技术。 生物技术药物:是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。 生物医药产业的发展经历了三个不同的历史阶段，即 天然药物阶段 化学合成药物阶段 基因工程药物阶段 11世纪沈括所著的《沈存中良方》中人类用生物材料分离产品作为生理功能调节剂，中国人所创始。 明代李时珍《本草纲目》所载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。 生化药物： 早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。 二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。 50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物， 到90年代初，已有生化药物500多种，还有100多种临床诊断试剂。 截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物76个，欧美已批准的有84种。 生物制药简史 1982年，第一个基因工程药物人胰岛素上市。10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有19种。 80年代末和90年代初，基因治疗开始进入实用化发展时期。 生物制药理论的另一重大认识就是认识到生物多样性对生物制药的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了基础。  生物制品： 早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实践。所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到人体上，引起轻型感染。 1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗，从此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。 30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。 50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。 80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。同时各种免疫诊断制品和治疗用生物制品也迅速发展。 我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发。 我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距已不大，中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基地。大中型制药企业已开始投入开发。生物技术药品开始实现产业化。 表1　世界生物技术专利分布 生物制药的研究内容 (1) 发酵工程制药 (2) 基因工程制药 (3) 细胞工程制药 (4) 酶工程制药 发酵工程制药 发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。 主要研究 微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。 基因工程制药 基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。 主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这—技术的一个新领域。 1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物——重组人干扰素αlb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素αlb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。 细胞工程制药 细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。 主要研究动