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来氟米特治疗免疫性肾脏疾病的专家共识 广西学院附属瑞康医院 肾内科 龙韵 概述 来氟米特的化学名叫:5-甲基-N-[4-（三氟甲基）苯基]-4-异恶唑甲酰胺， 化学结构式(如图）；分子式：C12H9F3N2O2、分子量：270.2。是一种合成的小分子异恶唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。 来氟米特的作用机制 （一）阻断嘧啶从头合成 来氟米特的活性代谢物能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应，这种抑制作用的强弱取决于靶细胞对嘧啶从头合成途径的依赖程度，而且可被外源性嘧啶所逆转。 （二）抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程 来氟米特的活性代谢物能够抑制T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶的活性，以及多种细胞因子/生长因子受体，如IL-2、ECF、PDGF等受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。此外，来氟米特的活性代谢物还能够通过抑制JAK/STAT途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞TNF和IL-17的产生，这种抑制作用呈剂量相关性。 （三）抑制树突状细胞的功能 来氟米特的活性代谢物能够下调树突细胞表面CD40和CD80的表达，抑制外周血树突细胞的成熟分化，从而抑制抗原递呈。 （四）抑制间质纤维化 来氟米特的活性代谢物可抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及Ⅰ型、Ⅳ型胶原的合成；抑制受损的肾小管间质TGF-β1的表达，减少基质的聚集，减轻肾间质纤维化。 （五）其他作用 抑制NF-κB（核转录因子κB），下调NF-κB所调控基因（如IL-1、TNF）的表达。（NF-κB是应激和炎症基因表达的最重要介质之一，能调节炎症因子和细胞凋亡。） 抑制细胞黏附分子ICAM、VCAM的表达，阻止炎性细胞的附壁以及毛细血管外的游走。 抗病毒作用（干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装），包括BK多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、呼吸道合胞体病毒、单纯疱疹病毒-1等。 来氟米特的药代动力学 来氟米特是前体药物，口服吸收后在肠壁和肝脏内转化为活性代谢物A77 1726(M1)来发挥药理用。 M1主要分布在肝、肾和皮肤组织内，体内血浆蛋白结合率为99.3%。M1进一步代谢，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄。进一步分析表明，最初96小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。 静脉注射M1，清除速率估计在31毫升/小时。肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。 来氟米特在常见肾脏疾病中的应用 （一）狼疮性肾炎 来氟米特治疗增殖型狼疮肾炎Ⅲ型临床研究证实，对于24h尿蛋白1g的活动增殖型狼疮性肾炎患者，来氟米特（30mg/d）联合糖皮质激素诱导治疗的总体疗效与静脉用CTX相当，治疗6个月时的总体缓解率分别是81.8%和81.1%。 来氟米特对狼疮性肾炎的功效 显著降低患者狼疮活动指数（SLEDAI）; 降低尿蛋白； 提高血清白蛋白； 提高补体C3水平； 稳定肾功能； 降低血ds-DNA抗体水平。 病理改变 据文献报道15例狼疮性肾炎患者在使用来氟米特治疗6个月后进行了重复肾穿刺活检，结果显示： （1） 13例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降； （2）其中，7例患者治疗前为Ⅲ型、Ⅳ型，经来氟米特治疗后均转变为病理类型较轻的Ⅱ型。 （二）原发性小血管炎肾损害 ANCA相关性血管炎的治疗包括诱导缓解及维持缓解两个阶段。 国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可选用来氟米特治疗。 国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在ANCA相关性血管炎的维持治疗中能有效预防病情复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。 (三)IgA肾病 国内前瞻性、随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与中等剂量的糖皮质激素（泼尼松，30-40mg/d）联合应用能有效治疗进展性IgA肾病。 来氟米特治疗IgA肾病6个月的总体疗效显著优于雷公藤多苷，与吗替麦考酚酯的疗效基本相当。 来氟米特单药治疗进展性IgA肾病在降低尿蛋白方面与ACEI类药物相当。 (四)难治性肾病综合征 国内多个随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与糖皮质激素联合应用能有效治疗难治性肾病综合征（膜性肾病、FSGS等），显著降低患者的尿蛋白和血脂水平，减少血尿和合并激素的用量，升高血清白蛋白，稳定和适度改善肾脏功能。 来氟米特治疗难治性肾病综合征6个月的总体疗效与环磷酰胺和吗替麦考酚酯相当，但安全性优于环磷酰胺。 （五）紫癜性肾炎 来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用能有效治疗过敏性紫癜性肾炎，显著降低24h尿蛋白定量和尿中红细胞计数，升高血清白蛋白，稳定肾功能。 其治疗紫癜性肾炎6个月的总体疗效显著优于环磷酰胺，而与吗