8药物基因组学与临床用药.pptVIP

1.白蛋白（albumin，Alb） 无白蛋白基因的纯合子患者血浆中白蛋白几乎完全缺乏。 无白蛋白者，有些变异型白蛋白者及严重肝肾疾病与华法林、水杨酸、地西泮的结合能力显著降低，可能会导致游离血药浓度大幅升高。 2.a1酸性糖蛋白（AGP） 由181个aa组成，主要与碱性药物结合。有三种变异型即A、F1、S，变异型A与F1、S之间与药物结合能力有很大差异，而F1、S与药物结合能力则基本相似。多数碱性药物与A具有高亲和力，而与F1或S则亲和力较低。由于变异型A、F1、S在人群中的频发率不同，个体中A、F1、S的含量也不相同，这就导致了个体间a1酸性糖蛋白与药物的结合上有差异。白种人的AGP显著高于中国人，因此与心得安、丙吡胺、苯海拉明的结合率高。 3.运铁蛋白（transferrin） 1分子运铁蛋白可与2个Fe3+结合(运送肝脾，骨髓），正常人的运铁蛋白仅有35％被铁饱和，其运铁能力尚有剩余。遗传性变异的运铁蛋白对铁的亲和力增加，与铁结合也增加，运铁蛋白饱和率达70％，为正常的2倍。此疾病是常染色体隐性遗传，主要表现为患者吸收铁增加，血清铁增加，组织铁堆积增加，称血色素沉着病。 4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp) P-gp是存在于C膜上的药物外运泵，通过ATP供能，跨膜外转运泵，其过量表达与肿瘤细胞的多药抗药有关，利用多态性数据可筛选敏感性抗肿瘤药物。 P-糖蛋白与CYP3A共同起减少细胞内外源性物质的作用，CYP3A的底物如钙拮抗剂、抗真菌药、免疫抑制剂等也可与P-糖蛋白发生作用。 4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp) 利福平能诱导肝脏及肠道的CYP3A，也能诱导存在于肠道壁的P-糖蛋白过量表达，使得同用的其他药物如环孢素、咪达唑仑、苯巴比妥、利多卡因等进入肠道上皮细胞后又被P-糖蛋白转运回肠腔，降低它们的口服生物利用度。 P-gp在脑组织的过量表达，使患者对抗癫痫药物产生耐受的主要原因。 8-3 药物基因组学的研究内容 三、受体的多态性对药效的影响： 受体(receptor）：能特异性识别配体并与之结合，进而产生药理效应的生物大分子。 受体分膜受体和细胞内受体，膜受体分布在质膜表面，是复杂的跨膜蛋白，与配体（ligand，激动剂，拮抗剂）结合能产生快速细胞生物效应，根据其作用机制，膜受体又分为蛋白激酶活性受体、离子通道型受体和G蛋白偶联受体等； 胞内受体也就是基因激活受体，它们与配体(主要是一些激素)结合变构成为活化受体，活化受体与靶基因上特定的DNA片段结合，在其他转录因子的协同下调基因转录，从而影响蛋白质的合成，调节细胞的功能。 8-3 药物基因组学的研究内容 受体多态性主要是基因和蛋白质水平的多态性。其变异并不一定导致受体功能改变，但有可能影响药效。 受体多态性影响药效机制：影响二者的亲和力（胰岛素耐受）；影响受体的调节（脱敏和增敏）；影响受体与传导系统的耦合；影响受体之间的相互调节。 常见受体变异： β2 AR受体、阿片受体、胰岛素受体、5-HT受体、多巴胺受体（DRD3)。 1.β2AR受体变异（β2AR)：影响平喘药的疗效。受体下调产生耐受性。 2.阿片受体：有3种亚型μ受体,δ受体和κ受体，有高度同源性，阿片类镇痛药主要由受体介导它们的药理效应. μ受体的遗传多态性主要影响二者结合与信号偶联。 8-3 药物基因组学的研究内容 3.胰岛素受体：介导胰岛素对靶细胞的生物效应，是一种细胞表面糖蛋白。胰岛素受体基因存在多种不同突变，这种变异能引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗给糖尿病的治疗带来困难。胰岛素抵抗(insulin-resistance,IR)：糖尿病患者每日应用超过200IU的胰岛素，没有出现明显的降糖效应，表明发生胰岛素抵抗，确切机制未明. 8-3 药物基因组学的研究内容 4.5-HT受体：脑内有7个亚型，5-HT1-7，其中2与6的基因多态性影响精神病的药物治疗。如非典型抗精神病药物奥氮平、氯氮平、利培酮等对5-HT2的阻滞作用强于DA2.  8-3.受体多态性对药效的影响 8-3.受体多态性对药效的影响 5、多巴胺受体（DRD3)受体： DRD3 的多态性与抗精神病药物治疗的锥体外系ADR(迟发型运动障碍，TD）有关。多态性监测结果为这些患者选择合适的抗精神病治疗药物（氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮）及设计合理用药方案打下基础。 一、个体化治疗方案的制订 ： 测定每个人基因组，制定个体化给药方案。FDA在华法林、苯妥英、卡马西平、伊立替康、可待因、伏立康唑、他莫昔芬等药品说明书中增加了药物基因组学信息，建议用药时必须或者应当检测患者药酶的多态 8-4.基因组学在临床用药中的应用 内容 传统