藤黄酸氰基衍生物的合成及抗肿瘤活性-应用化学.PDF

第３３卷 第８期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３３Ｉｓｓ．８ ２０１６年８月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ａｕｇ．２０１６ 藤黄酸氰基衍生物的合成及抗肿瘤活性   陈美君　黎金海　张志佳　廖思燕　黄　雁 　谭　茵 （广州医科大学药学院　广州５１１４３６） 摘　要　以藤黄酸为原料，经过酯化反应或酰胺化反应，在Ｃ３０位的羧基上引入不同的烷氰基或芳香氰基， １ 设计合成了７个藤黄酸氰基衍生物，其中６个为新化合物，其结构经 ＭＳ和 ＨＮＭＲ确证。采用四氮唑蓝 （ＭＴＴ）法测试了合成化合物对肝癌细胞（ＨｅｐＧ２）、结肠腺癌细胞（ＲＫＯ）和卵巢腺癌细胞（ＯＶＣＡＲ３）的体外 抗肿瘤活性，结果表明，所合成的化合物均具有一定的抗肿瘤活性，其中化合物４和６的抗肿瘤活性明显优于 阳性对照物藤黄酸。 关键词　藤黄酸；氰基；合成；抗肿瘤；衍生物 中图分类号：Ｏ６２９．９　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１６）０８０９０５０８ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１６．０８．１５０３９７ 藤黄酸（ＧＡ）为双子叶植物药藤黄科植物藤黄中提取的主要活性成分，是一种桥环氧杂蒽酮类天然 ［１３］ ［４７］ 药物（图１） 。藤黄酸已经被国家食品药品监督管理总局（ＣＦＤＡ）批准作为多靶点抗肿瘤药物 进 ［８９］ ［１０１２］ 行 期临床试验 ，其能够选择性地抑制结肠癌、肝癌等肿瘤细胞的增殖 ，具有诱导细胞凋亡和 Ⅱ 抑制通道蛋白表达的抗肿瘤作用［１３１４］，且对体内正常细胞的毒性作用极小。作为一种新型的天然多靶 ［８９］ 点抗肿瘤药物，其在临床实践中具有良好的应用前景 。但是，由于ＧＡ具有复杂特异的４氧杂三环 ３，７ 并［４．３．１．０ ］癸２酮笼状桥环的化学结构，对热碱不稳定，易发生环裂解，具有水溶性小、稳定性差的 缺点，在临床上的应用受到限制。因此，有必要对ＧＡ分子结构进行适当的改造，使其具有更好的药理 学活性和水溶性。 图１　藤黄酸的化学结构式 Ｆｉｇ．１　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｇａｍｂｏｇｉｃａｃｉｄ 由于氰基具有独特的理化性质，它在药物的结构修饰与改造中扮演着重要的角色。氰基具有较强 的极性，是一个良好的氢键受体，因此，在药物分子中引入氰基可以有效地改善药物的溶解度，提高生物 ２０１５１１１０收稿，２０１６０１２６修回，２０１６０２２９接受 广东省科技计划资助项目（ ２０１３Ｂ０３１８０００２１） 通讯联系人：黄雁，教授；Ｔｅｌ：０２０Ｅｍａｉｌ：ｄｒｈｕａｎｇｙａｎ＠１６３．ｃｏｍ；研究方向：药物化学 通讯联系人：谭茵，高级实验师；Ｔｅｌ：０２０Ｅｍａｉｌ：ｓｈｗｈｘｓｙ＠ｇｚｈｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ；研究方向：药理活性研究 ９０６ 应 用 化 学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第３３卷　 利用度；氰基具有较小的体积（体积仅为甲基的１２５％），因此能通过较小的空隙深入到靶标蛋白深处 与活性部位的氨基酸残基形成氢键相互作用；同时，氰基还是羰基、