外源性化合物在内的生物转运与转化.pptVIP

外源化学物在体内的生物转运与转化 两个概念 毒物动力学(toxicology)：研究机体对化学毒物的作用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）：研究靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用、及所引起的局部的或整体的毒性效应。 生物膜和生物转运 生物膜和生物转运 隔离功能——包饶和分隔内环境 生化反应和生命现象场所——酶，催化许多生物化学反应 内外环境物质交换的屏障——钙离子通道、钠离子通道等 也是许多毒物的的毒作用靶部位。 生物膜的功能 细胞膜和细胞器膜的总称 包括三方面的功能 隔离功能 生化反应和生命现象场所 内外环境物质交换的屏障 也是许多毒物的毒作用靶部位。 生物膜的转运方式 吸收 经胃肠道吸收 化学物的PH值、解离状态、水/脂性 特殊转运系统 消化酶和肠道菌群 内容物的量、排空和肠蠕动速度 物种差异 经呼吸道吸收 气态物质 水溶性 经呼吸道吸收 气溶胶：沉积部位取决于颗粒物大小 5mm：鼻咽部 1mm~ 5mm：气管支气管区域 1mm：达到肺泡 经皮肤吸收 分布 外源性化合物进入血液和体液后，随血流和淋巴分散到全身各组织的过程称为分布。 意义：了解外源化学物的靶器官和贮存库 分布 影响因素 初始分布：器官和组织的灌注速度 再分布：经膜扩散速度和器官组织亲和力 某些毒物不易通过细胞膜使其分布受限，仅存在于血液中 有些毒物可迅速通过细胞膜而分布到全身 有些毒物因为与蛋白结合、主动转运或高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积。 分布 蓄积 分布 特殊的屏障 血-脑脊液屏障 并非对毒物进入中枢神经系统的完全屏障，仅较身体其他多数部位的通透性小 防止毒物分布到中枢神经系统，避免对中枢神经系统的毒性 新生动物的血-脑脊液屏障还没有完全发育完全，对中枢神经系统毒物较为敏感。 分布 特殊的屏障 胎盘屏障 脂溶性外源性化学物经被动扩散通过胎盘 胚胎组织的浓集能力 胎盘的生物转化能力：可防止某些有毒物质到达胎体 排泄 外源性化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。是生物转运的最后一个环节。 经肾脏排出 粪便排出 经肺排泄 其它排泄 毒物动力学 有助于毒理学研究设计 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数 毒物动力学参数及概念 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数，越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物相对量。 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。 毒物动力学参数及概念 消除速率常数：单位时间内体内毒物被消除的百分率，表示体内消除毒物的快慢 清除率：指在单位时间内，从体内清除表观分布的部分，即每单位时间内多少升血中毒物量被清除 生物利用度：毒物被机体吸收利用的程度 毒物的代谢转化 生物转化和毒物代谢酶 生物转化（biotransformation） 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化，是机体对外源化学物处置的重要环节，是机体维持稳态的重要机制。 代谢  意义二：改变毒效学性质 大多数生物转化降低外源性化学物的毒性，称为代谢解毒；但有些是增加毒性，甚至产生致癌、致突变和致畸效应，称为代谢活化(metabolic activation)。 生成亲电子剂：最常见 生成自由基：多见 生成亲核基：少见 生成氧化还原剂：少见 I 相反应— 氧化作用 细胞素P-450酶系 微粒体混合功能氧化酶 单加氧酶 命名 CYP1A1 （表示P450的1基因族A亚 族第1基因） 有肝脏含15种以上不同的生物转化毒物和/或内源性底物的P-450 I 相反应— 氧化作用 细胞素P-450酶系 催化的氧化反应类型 脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用 I 相反应— 氧化作用 微粒体含黄素单加氧酶 （microsomal flavin-cantaining monoxygenase ,FMO） 以FAD为辅酶，需要NADPH和O2 不能在碳位上催化氧化反应，但可进行N-氧化、S-和P-氧化 I 相反应— 氧化作用 醇脱氢酶：I、II 、III、 IV四型 乙醛脱氢酶 单胺/二胺氧化酶 过氧化物酶依赖性的共氧化反应 I 相反应— 还原作用 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高。 硝基和偶氮还原 羰基还原作用 二