课件：化学物的致突变致癌变及致畸作用.ppt

癌基因(oncogene) 能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用.细胞原癌基因 本身是正常的细胞基因，是一类调控细胞生长分化的基因组，在进化过程中，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞转化，最终形成肿瘤。 原癌基因的功能分类（1） β α β 原癌基因的功能分类（2） 原癌基因的功能分类（3） 抑癌基因(tumor suppressor gene) 在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素的作用下，抑癌基因发生纯合缺失或失活亦会引起细胞的恶性转化而致癌。 已知的和候选的抑癌基因（1） 已知的和候选的抑癌基因（2） 致癌过程中涉及的两组基因比较 1、致癌作用的阶段性 a、引发阶段(initiating): 致癌物与某一组织相互作用导致“引发细胞’’产生的过程，也称为启动阶段。能导致“引发细胞’’产生的物质称为引发剂。 固定 激活的细胞 致癌物 生物活化 与DNA共价结合 DNA修复 细胞毒性 非成功激活 正常细胞 未激活细胞 细胞死亡 b、促长阶段(promoting ):促进引发细胞的表型在组织水平表达的过程。具有促长作用的化学物质称为促长剂或促癌物。 早期是可逆的，晚期是不可逆的 同时具有引发作用和促长作用的化学物质称为完全致癌物；而仅具有引发作用的化学致癌物，则称为不完全致癌物。 促癌剂致癌作用的靶器官  启动剂 促进剂 靶器官 亚硝甲基脲 苯巴比妥 肝、甲状腺 糖精 膀胱 4—乙酰氨基芪 苯巴比妥，DDT 肝 己烯雌酚 乳腺、肝 β—环糊精 肾 亚硝基二乙胺 苯巴比妥 肝、甲状腺 巴比妥 肝、肾 2—乙酰氨基芴 苯巴比妥 肝 糖精 膀胱 甲基硫脲嘧啶 甲状腺 丁基羟基苯甲醚 膀胱 C、进展阶段(Progressing stage)： 引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化的过程。 不可逆。 致癌作用可能的进展剂 多阶段致癌的形态学和生物学特征 2、多阶段致癌过程中的遗传学和非遗传学改变 （1）遗传学改变： 多阶段致病模型的基本前提之一是多种遗传和／或非遗传的改变，涉及多个独立的基因。 引发作用：机理对不同组织或相同组织的不同引发剂可能不同； 促长作用：至少涉及选择性地影响引发细胞增殖作用的某些非遗传因素。 进展阶段：经历一种或多种额外的可遗传改变。 致癌过程中遗传损伤：单个碱基对的置换到大的染色体改变?基因表达异常，特别是涉及增殖和分化的基因。 目前认为，即使不是全部至少也是大部分肿瘤的进化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(anti—oncogene) 。 （2）细胞增殖 可能在致病过程的每一阶段起作用。 是DNA加合物转变为永久性突变过程的一个必要步骤。还能增强致突变物的效率。 （三）已知主要化学致癌物 1、基因毒性致癌物： a 、DNA烷化剂； b、前致癌剂： 硝基胺、芳香胺、多环芳香烃、杂环芳香烃、卤代烃、肼类 c、DNA干扰剂： Ni、Cr、Pb、Co、Cd、As，可能干扰DNA的修复、与DNA聚合酶反应，干扰DNA的合成、导致染色体变异。 2、非