课件：第四章 药物的分布.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 四、从消化管向淋巴液的转运 药物通过消化道上皮细胞被吸收后，绝大部分直接进入血液循环，只有很少一部分经淋巴转运 小肠具有选择性将脂肪转运至淋巴系统的功能 脂溶性药物取决于与乳糜微粒的亲和性； 水溶性药物取决于分子大小 * 第四节 脑内分布 血脑屏障(blood-brain barrier) 脑毛细血管内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成连续性无膜孔的毛细血管壁。 这种较厚的脂质屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。 * 血脑屏障(BBB)的组成 1、血液-脑组织屏障 2、血液-脑脊液屏障 3、脑脊液-脑组织屏障 * 二、脑脊液 (cerebrospinal fluid) CSF由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。 CSF中蛋白质含量比血浆少的多，其他成分差别不大 * 三、从血液向中枢神经系统转运 转运机制主要为被动扩散，转运速度取决于药物在pH7.4时的油/水分配系数和解离常数。 脂溶性药物分子能被动吸收入脑，而水溶性及大分子药物均不易透过BBB而难以入脑 * * 四、提高药物脑内分布的策略 亲脂性的前体药物：选择性差 配体或抗体修饰：受体介导的胞吞转运 氨基酸等营养物质修饰：载体介导的主动转运 阳离子修饰：吸附介导的胞吞转运 颈动脉输注高渗溶液：有效但不安全 鼻腔途径给药：经嗅神经通路入脑 * 第五节 胎儿体内分布 在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。 一、胎盘构造与胎儿的血液循环 胎盘是胎儿营养、呼吸及排泄器官。 营养上皮层 胎盘屏障 绒毛结缔组织 (厚约3.5?m) 毛细血管内层 * * 二、胎盘的药物转运 影响药物通过胎盘的因素： 药物的理化性质 (被动扩散，分子量600，非解离型的脂溶性药物易透过)； 药物的蛋白结合率 (仅游离药物能通过)； 用药时胎盘的功能状况 (妊娠后期，绝大多数药物可通过胎盘)； 药物在孕妇体内的分布特征 (孕妇患感染或其它疾病时，胎盘的通透性可能改变)。 药物在胎儿内的分布与母体不同 * 第六节 脂肪组织分布 体内脂肪起着药物的贮库作用，会影响药效的显现和调节作用时间的长短，尤其对高亲脂性的药物，如硫喷妥。 * 第七节 药物的体内分布与制剂设计 一、微粒给药系统在血液循环中的命运 7μm：肺毛细血管机械截留 7μm：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等器官。 此外，微粒还会同血浆蛋白作用： ①调理素 ②高密度脂蛋白 * 利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体内分布，达到增效和安全的目的。 阿霉素：有效的化疗药物，但心脏毒性大→制成脂质体→心脏中浓度降低，毒性减小 * 二、影响微粒给药系统体内分布的因素 (一)细胞对微粒的作用 1、膜间作用 膜间转运 脂质体不被破坏，不进入细胞内 接触释放 的一种作用方式 对于不具吞噬能力的细胞摄取药物具重要意义 * 2、吸附 指微粒吸附于细胞表面，受粒子大小、密度、 表面电荷以及温度等因素影响。 3、融合 脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相似 而产生完全混合作用。 4、内吞 微粒被单核巨噬细胞吞噬入细胞内，再被溶 酶体消化、裂解释药。内吞是细胞对微粒作用的 主要机制。 * * * (二) 粒径对分布的影响 微粒系统在体内的宏观分布主要受粒径的影响。 10nm的纳米粒缓慢积集于骨髓 7?m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取 7?m的微粒通常被肺毛细血管网以机械滤过方式截留。 * (三) 电荷的影响 不同细胞表面荷电情况不同，会影响微粒与细胞间的相互作用。 微粒表面带负电易靶向于肝，带正电则易滞留于肺。 (四) 降解作用 通过调节高分子材料的性质来改变降解速率，控制释药。 * 三、长循环微粒给药系统 延长微粒给药系统体内t1/2的方法： 改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及空间位阻，如微粒表面采用PEG共价修饰； 隐形脂质体：STEALTH? 减小粒径，如 200nm的微粒被单核巨噬细胞摄取?， t1/2 ?； 表面荷正电的微粒比荷负电的体内消除慢。 * 四、靶向给药系统 (一) 被动靶向 (二) 主动靶向 1、表面修饰的主动靶向 载药微粒表面联接一种配体，通过配体分子特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，可防止微