伊马替尼失败的慢性髓12生白血病.PDFVIP

第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗 伊马替尼失败的慢性髓12生白血病 口北京大学血液病研究所北京大学人民医院江倩 20世纪80～90年代，慢性髓性白尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解 内外上市不久的尼 血病(C札)的首选治疗包括异基因造 (CHR)、治疗6个月未能达到细胞遗洛替尼(Tasigna， 血干细胞移植(适于年轻、有HLA配传学缓解或治疗12个月未能达到主要 达希那)和近年已 在欧美以及亚洲多 型相合供者的患者)和干扰素±阿糖 细胞遗传学缓解(MCR)，失去已经 胞苷。2000年后，以伊马替尼为代表获得的CHR或细胞遗传学缓解、疾病 数国家上市、国内 尚处于临床试验阶 的第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进展或出现耐药的BCR—ABL激酶突变 段的达沙替尼。本 为CML的治疗带来了突破性进展。大 (Baccarani G。Goldman M。Saglio 规模前瞻性、随机的临床试验(IRISJ，e￡a1．2009)。 文将重点综述这两 研究)证实，伊马替尼400mg／d作为 伊马替尼不耐受的定义是：尽管采 种新药用于C札的前临床研究发现、药 初发CML慢性期(CP)的一线选择具用了最佳支持治疗，在任何剂量和／或 代动力学和临床试验结果。 治疗期间，患者仍由于3级或4级不良事 有卓越疗效：预计8年总生存(OS)率 尼洛替尼 为85％，若仅计算与CML相关的死亡，8件的持续存在而中止伊马替尼治疗：或 年0S率可达9396。预计8年无事件生存者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马 1．临床前研究 替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时 (EFS)率和未进入加速期(AP)／急 与伊马替尼相同，产自诺华公司 间≥1个月，或反复发生超过3次，不论 变期(BP)的无疾病进展生存(PFS) 的尼洛替尼，其设计的初衷是基于研 率分别为81％和92％。患者的生存期远是否剂量减少或中止治疗。 发一种比伊马替尼更强力、更具选择 高于干扰素±阿糖胞苷的历史对照。 CML患者伊马替尼耐药机制主要有 性的TKI。伊马替尼与ABL激酶中ATP结 BCR-ABL依赖的和；JIEBCR—ABL依赖的两 8年时，553例患者中83％获得完全细 合袋深入结合从而发挥药理的基础， 种。BCR-ABL依赖的机制包括BCR—ABL 胞遗传学反应(CCR)，连续进行分 有赖于伊马替尼化学结构上的甲基哌 子学监测的98例患者中，86％获得了复制(或扩增)和BCR—ABL激酶结构域 嗪基团与ABL激酶表面的部分疏水基 主要分子学反应(MMR)。治疗1年时点突变。非BCR—ABL依赖的机制包括药 团通过氢键相结合。尼洛替尼的化 获得CCR或MMR预示长期疾病稳定。并物外流(如Pgp介导)、药物摄取(如 学名称：4一甲基一N一[3-(4一甲基卜l 且，前3年内未发生事件或疾病进展者 hocTl蛋白介导)、药物结合(如通过